邹云增  复旦大学附属中山医院，上海市心血管病研究所

　　心脏疾患的发病率和死亡率在全世界范围内逐步升高，尽管在治疗方法上有了长足的进步，但多种心血管疾病包括高血压，动脉粥样硬化、瓣膜病、心肌病等依然进展为心力衰竭，是患者住院和死亡的主要原因。心肌肥厚是指包括心肌细胞肥大、心肌间质细胞增殖以及心脏细胞外基质改建等在内的一系列病理改变，是血流动力学负荷增加时心脏的一种代偿性反应，在这复杂病理生理过程，心肌细胞内Ca^{2 +}在其中发挥了至关重要的作用。正常条件下，心肌细胞内Ca2+浓度保持动态平衡，对于维持心脏搏动有重要意义。研究证实，心肌收缩时细胞浆内Ca^{2 +}90%源于SR释放，舒张期胞浆内钙离子浓度的降低有70%～75%由SR摄取贮存。Ca^{2 +}的释放和摄取主要通过RYR-2受体实现，RyR-2是存在于心肌细胞SR上同型四聚体结构的离子通道，主要参与调节细胞内Ca2+浓度。细胞膜系统上有许多跟Ca^{2 +}调控密切相关的蛋白质，即钙通道。这些蛋白质与RyR-2受体共同发挥Ca^{2 +}调节作用，尽管大量基础研究和临床实验提示RYR-2受体参与心律失常的发生。但有关RYR-2受体在高血压介导的心肌重构和心力衰竭的作用机制并未完全阐明。
　　复旦大学附属中山医院邹云增教授课题组经过几年的研究，应用野生型小鼠（WT）及RyR-2基因敲除小鼠（RyR-2^+/-）通过升主动脉缩窄的方法构建压力超负荷引起的心室重构模型，阐明了RyR-2受体在心肌重构及心力衰竭的分子机制。研究成果已发表在心血管著名杂志Hypertension上。在基础生理条件下，与RyR-2^+/+小鼠相比，RyR-2^+/-小鼠尽管已经出现明显Ca²⁺释放异常，但在心肌细胞大小、心脏结构形态和心肌收缩功能等方面却无明显差异；主动脉缩窄后，小鼠心脏压力负荷增加，各组小鼠均发生了明显的心室重构--心肌肥厚。而相对WT小鼠，RyR-2^+/-小鼠的肥厚程度明显减弱、心肌纤维化程度减轻，但心肌收缩功能的减弱，心肌细胞凋亡增加而心肌细胞自噬减少，但血管新生未明显改变。同时还观察到，RyR-2^+/-小鼠的压力负荷模型中，出现一系列Ca^{2 +}调节蛋白包括L型钙通道（L-type Ca2+ channel，LCC）、钠钙交换体（Na1+/Ca^{2 +}exchanger，NCX）、钙离子ATP酶2（SR Ca²⁺ -ATPase2，SERCA2）的基因表达紊乱；此外进一步分析了Ca²⁺依赖的蛋白激酶途径发现RyR-2是通过激活钙神经素（calcineurin）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated protein kinases，ERK）和 蛋白激酶B（ protein kinase B，Akt）等参与压力负荷介导的代偿性心肌重构过程，而Ca²⁺钙调蛋白依赖蛋白激酶II（Ca^{2 +}calmodulin-dependent protein kinase II ，CaMKII)并未参与RYR-2受体的调控。
　　由此可见，RyR-2受体的缺失破坏了细胞内钙稳态、增加心肌细胞凋亡而减少自噬、影响Ca²⁺相关蛋白激酶的活性从而减弱了心肌细胞对压力负荷增加所产生的重构改变，影响心脏功能，参与心力衰竭的发生。该研究深入细致的阐明了RYR-2受体调控压力负荷介导心肌重构及具体机制，为高血压等病理情况介导的心肌肥厚和心力衰竭的发生发展机制提供了新的见解和思路，对以后的临床工作将有一定的指导意义。