Marco Aurelio D. Costa, MD, PhD， 美国佛罗里达大学心血管实验室助理教授 Pedro A. Lemos, MD， 荷兰鹿特丹Erasmus医学中心导管实验室研究员 药物涂层支架的长期疗效已在随机对照临床试验中得到证实。然而，在日常临床实践中亦即在实际应用中，这种装置是否具有抗再狭窄的能力而不伴有支架内血栓形成及其他副作用的特点，仍然受到置疑。2002年4月西罗莫司（雷帕霉素）涂层支架（SES）的应用在欧洲被批准获得了CE Mark（欧共体认证标志）。最近，多聚体紫杉醇涂层支架（PES）也开始在欧洲应用。在美国，食品和药品管理局是在2003年4月批准SES应用的，对PES的批准也将来临。 随着药物涂层支架在欧洲和美国投入市场，几个单中心及多中心的药物涂层支架注册研究项目也开始启动，旨在考查药物涂层支架在治疗更具有挑战性的病变及各种亚类患者中的应用。我们对在2003美国心脏协会科学年会上发表的一些药物涂层支架注册研究的初步资料进行了全面的回顾。另外，我们还总结了一些关键性临床试验中的重要数据，特别是长期资料和一些验证新型药物涂层支架技术的先导性临床研究。 RESEARCH 注册研究 RESEARCH注册研究（见列有所有临床试验扩展名的临床试验词汇表）包括根据非限制性入选标准选入的接受SES治疗的患者，实际上，在这项注册研究中，所有亚类的连续病例都被认为是符合条件的。最初入选的共有508例患者，他们都具有原发的冠状动脉病变，且无一例外地应用了SES治疗，该研究对这些患者的长期疗效（12个月）与450例接受裸支架治疗的患者进行了比较，[1]后者正是在药物涂层支架引进之前的那个时期植入的裸支架。 在SES组中，对于那些具有慢性全闭塞病变、支架内再狭窄、分叉病变、多个病变（>3个）或长支架病变节段的（总长度>36mm）患者，要求服用氯吡格雷至少6个月。对于其余的SES患者，氯吡格雷至少应用3个月。1年的时候，与裸金属支架组相比，应用SES组患者严重心脏事件的风险下降38％（分别为9.7％和14.8％，P＜0.1）,这主要是由于临床上被迫重复介入治疗的风险下降了65％的缘故（分别为3.7％和10.9％，P＜0.1)。 在一份单独的报告中，RESEARCH的研究者们提供了一项亚组分析，对在因急性心肌梗死（AMI）实行直接血管成形术的情况下接受SES植入的患者进行了评价。[2]共有186个连续病例接受了SES治疗，而比较组有183例患者接受了裸支架治疗。在SES组患者中没有支架内血栓形成发生，而裸支架治疗组的患者中支架内血栓形成的几率为1.6％（P＝0.1）。10个月时，SES可显著降低联合的不良事件发生率(9.4% 和 17%; HR 0.52 [95% CI 0.30–0.92]; P = .02)，这主要是由于重复介入治疗的风险发生了显著下降(1.1% 和8.2%; HR 0.21 [95% CI 0.06–0.74]; P = .01)。 RESEARCH的研究结果——该研究是第一个大规模的非限制性SES应用的注册研究项目——扩大了我们对SES在复杂患者类型中应用临床疗效的认识。而在较早期的临床试验中，这项注册研究中近乎68％的患者是本该被排除在外的（如既往有冠状动脉手术史的患者、急性心肌梗死入院的患者、那些多支血管支架植入的患者及伴有其他高危特征的患者）。 在RESEARCH注册研究中，SES支架植入被证明是安全的。在最初治疗的508个连续病例中，只有2例（0.4％）患者在介入操作后一个月内发生了支架内血栓性闭塞。与之相比，在裸支架组支架内血栓形成的发生率却为1.6％（P=0.1）。而且，在RESEARCH研究中，直到随访一年也没有发现任何新的血栓事件发生。 对最近发表的不同人群的研究进行总结时发现，裸金属支架治疗的血栓形成发生率（以患者数计）在0.4％－2.8％，在那些需要多支血管植入支架的患者中这种发生率更高。（表. AHA会议发布的以往裸支架研究和大规模药物涂层支架注册研究中支架内血栓形成的发生率） RESEARCH注册研究代表了SES最初的常规临床应用的经验，使人们对支架植入技术的技术性方面的问题有了独特的认识。SES的植入通常是以较高的压力实现（>12个大气压［atm］的，随后充分扩张以获得满意的造影结果。必须注意避免支架以外区域的血管损伤，扩张选用短于支架长度的球囊进行。支架的数量、总的支架植入长度以及长支架的应用在SES组均较裸支架组为高，这反映了手术者为避免地理性失败而尽量以药物涂层支架覆盖全部病变节段的努力（即“从正常组织到正常组织”）——“越长越好哲学”。在RESEARCH注册研究研究中，较低的急性并发症发生率和较低的长期不良事件发生率是否受所用的操作策略的影响，这还有待证实，需要进行进一步的研究。 这个问题将在STELLAR注册研究中得到进一步的研究，这是一项大规模的多中心研究，将包括1,500例在美国50个不同地点接受治疗的患者，该研究旨在确定最佳的SES植入技术。 e-CYPHER注册研究 e-CYPHER是一项多国的上市后审查注册研究，旨在确定世界范围内SES在常规的日常实践中应用的安全性和可靠性。这项基于国际互联网的研究将入选来自世界417个地区的15,000例患者。所有接受一个以上SES的患者都被入选，无论是否按使用说明应用的都要记录。研究将在1个月、6个月和12个月时进行临床随访，不进行强制性血管造影随访。到目前为止已有8,763例患者入选，对最初入选的2,056例患者的6个月的随访结果已在AHA会议上发表。[3] 研究者报道，16％的患者具有多处病变，平均每例患者植入支架1.4±0.7枚。支架以14.2±2.8atm的压力植入，支架植入后扩张和直接张开的患者分别占22％和31％。在e-CYPHER注册研究中治疗的有各种复杂病变，包括左主干病变（2％）、慢性全闭塞病变（9.4％）、分叉病变（8.6％）、>30mm的长病变（12.2％）、再狭窄病变（14.5％）以及静脉移植血管病变（2.1％）。大部分的患者（75％）接受了至少3个月的氯吡格雷治疗；1/3的患者服用氯吡格雷不到2个月。虽然这是一个高危患者人群，30天时支架内血栓形成的几率仅为0.95％。在世界范围内，SES支架在非选择性患者植入发生急性并发症的几率至少与在裸金属支架观察到的相近，与以前的随机临床试验中报道的发生率没有差异。6个月时总体严重心脏不良事件（MACE）的发生率为5.86％(死亡= 2.1%，心肌梗死= 1.45%，目标病变再血管化[TLR] = 2.38%)。 e-CYPHER注册研究是现有最大的药物涂层支架注册研究项目，它肯定了在常规临床实践中将SES越来越多的应用于使用说明以外的情况的趋势，包括应用于复杂的解剖情况和临床情况，以及应用较长的支架和较高的支架直接撑开率。这项大规模注册研究的结果证实了单中心的RESEARCH注册研究的发现，而且确实减轻了对于SES在实际临床实践中应用的安全性的忧虑。 SECURE试验 SECURE试验共入选了来自美国5个临床单位的252例患者。出于同情，SES被用于那些患有严重疾病或其疾病没有其他治疗方法可供选择的患者，包括短距离放射治疗和冠状动脉旁路移植术。允许植入多枚支架，对于以前短距离放射治疗失败的患者要求无限期坚持应用氯吡格雷。 利用来自SECURE试验的资料，美国第一次应用SES治疗移植血管病变患者（47例患者，57个病变）并进行6个月随访的资料在AHA会议上发表。[4]重要的是，在移植血管植入SES后没有发生急性或亚急性血栓形成。在至少有一支移植血管接受SES治疗的患者中，6个月MACE的发生率为20.1％，与之相比，那些仅治疗原发冠状动脉病变的患者MACE的发生率却为30％。 另外一项在AHA会议上发表的SECURE亚组分析表明，既往短距离放射治疗失败的患者，与既往没接受过放射治疗的患者相比，前者再次靶血管血运重建率（TVR）的发生率较高（分别为23.4％和8.5％）。[5]在这样一个极高危患者人群中（60％以上的患者既往有过短距离放射治疗失败），本研究中所观察到的结果却令人高兴，证明了SES即使在“超现实情况下”或一些令人同情的情况下的安全性。 WISDOM 注册研究 也是为了评价现实情况下的患者，WISDOM注册研究入选的是应用PES治疗的非选择性患者。到目前为止，该项多国注册研究已入选了近1,000例患者，包括具有复杂临床表现和冠脉解剖的患者。患者坚持应用氯吡格雷治疗6个月。30天时只有0.4％的患者发生了支架内血栓形成。该项目将对患者进行为期12个月的临床随访（或在发生了需要进行重复介入治疗的事件时，随访达24个月）［6］。 SIRIUS和TAXUS IV的长期随访资料 AHA会议上还发表了一些关键性临床试验的长期资料。Dean Kereiakes博士（The Lindner Center/Ohio Heart Health Center，俄亥俄州辛辛那提市）及其同事发表了SIRIUS试验的2年随访资料。［7］他们发现，6个月和12个月[8]时观察到的益处可以持续到2年时，从而证实了SES与裸金属支架相比的长期安全性和有效性。 Gregg Stone博士（Cardiovascular Research Center，纽约）及其同事发表了TAXUS IV试验1年的随访资料——该试验共包括1,200例接受PES或普通裸支架治疗的患者。[9]资料表明，9个月时所发现的PES的益处在一年的随访过程中持续存在。另外，在9个月和12个月的随访期间，PES治疗患者中没发现更多的死亡及心肌梗死事件。与之相反，在裸支架组却有1例死亡和7例心肌梗死的报道。1年的随访中，与裸金属支架组患者相比，PES治疗组需要TVR的患者显著较少（分别为6.8％和16.7％，P<0.1），联合事件的发生率亦较低（分别为10.6％和19.8％，P<0.1）。 其他重要的药物涂层支架研究 Ricardo A. Costa博士（Cardiovascular Research Foundation，纽约）及其同事发表了DELIVER试验的血管造影随访结果——这是一项比较非多聚体PES与裸金属支架的随机研究。[10]研究者发现，应用非多聚体PES具有抗再狭窄的作用，后<