关于急性冠状动脉综合征(ACS)患者的强化他汀治疗，我国与ACC/ESC等国际指南的推荐有比较大的区别，ACC/ESC等国际指南一致推荐ACS患者无论基线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平如何，均应尽早给予最大耐受剂量的他汀治疗，除非患者不耐受或者最大剂量他汀治疗仍不能使LDL-C水平达标时建议联合非他汀类药物进行治疗。而2016年版中国血脂指南推荐，对于ACS患者起始中等剂量他汀联合依折麦布进行治疗。这两种推荐貌似只是剂量上的不同，但是差异非常之大。美国与欧洲指南针对ACS患者的他汀应用，不考虑LDL-C水平直接从最大剂量开始冲击，并根据耐受情况逐渐调整或者降低用量，貌似目标仅仅只针对LDL-C的降幅。而中国指南是给到中等强度后，联合依折麦布，目标仅指LCL-C的降幅。而起始时间也略有不同，ACC/ESC推荐了ASAP原则，中国指南并未提及，从IMPORVE IT研究的证据来看，联合治疗仅拥有ACS发生10天后开始启动治疗的安全性证据。

 

　　2018年ACC会议上发布了针对ACS-PCI患者的的研究SECURE-PCI，在ACC 的Daily上给予了“阴性研究阳性意义”的评述。究竟SECURE-PCI研究带给临床什么样的启示？我们有幸在长安国际心血管病会议期间采访了中国工程院、山东齐鲁医院张运院士对此进行阐述。

 

　　动脉粥样硬化主要与LDL-C水平相关，但是与炎症同样密切相关，尤其是ACS。他汀类是唯一对这两项都奏效的药物。因此国际指南推荐，针对ACS患者尽可能早地使用大剂量他汀。

 

　　张运院士：我们知道，动脉粥样硬化主要是由于LDL-C和高脂血症引起的，近年研究还发现也与炎症有密切关系。鉴于这些原因，目前在所有的急性和慢性冠心病患者治疗中，国内外指南都推荐他汀治疗，因为他汀类是唯一对这两项都奏效的药物。在40 mg以上剂量的强化阿托伐他汀治疗中，多效性的研究更多更充分。结果显示阿托伐他汀不仅能有效降低LDL-C水平，同时还能发挥多效性，具有很强的抗炎作用。ACS患者的炎症反应尤其严重，高脂血症和炎症的负担都是比较重的。因此，应提倡尽可能及早使用，而且在患者能耐受的情况下，尽可能使用大剂量的他汀。目前指南要求，患者的LDL-C水平应降到70 mg以下，或者1.8 mmol以下，达不到这个目标，至少应该降低50%。这是目前所有国内外指南都认同的地方。去年发表的中国成人血脂管理指南中也围绕着70 mg还是80 mg这两个靶目标进行长期的争论，最后大多数专家认为我们目前的治疗目标还是降到70 mg以下。对ACS的情况是同样如此。

 

　　SECURE-PCI研究的重点不是探讨在ACS术前是否要使用他汀，而是PCI术前是否需要两次的负荷剂量他汀治疗。

 

　　张运院士：我觉得这个研究还是具有重要意义的。因为ACS患者要不要使用负荷剂量他汀治疗、多早使用一直是有争论的问题。尽管此前有临床试验曾经证明，ACS患者使用80 mg阿托伐他汀要比使用10 mg更能有效降低心血管疾事件风险，但是那些试验主要是围绕着ACS患者进行的，至于PCI过程中，多早、多大的剂量能降低心血管事件是有争议的。虽然ARMYDA-ACS研究也做了一些有益的探索，但那个试验结论一直是有争议的，因为它使用的样本量比较小，同时试验设计存在一些问题。中国曾开展过2项试验，葛均波院士和霍勇主任在ACS患者中使用负荷剂量他汀治疗，但是都没有出现阳性结果。分析其中一个很重要的原因，在中国的两个临床试验中，我们入组的大部分是稳定患者，并不是那么高危，常常是危险程度不是很高的患者。

 

　　SECURE-PCI入组的是极高危患者，吸取了以往临床试验的教训，所以和我们临床实际情况差不多，1/3是STEMI患者，2/3是NSTEMI患者和不稳定心绞痛患者，平常我们看到的ACS差不多也是这种情况。入组的4000多例患者整体的主要终点——全因死亡率、非致死性心肌梗死、脑卒中和血运重建的复合终点，这些硬终点没有发现治疗组和对照组的显著差异，所以他们之间的对比实际指的是有无负荷量剂量他汀治疗，治疗组是采用PCI之前和之后24小时以内各服用1次的，总共2次的80 mg负荷剂量阿托伐他汀治疗，对照组没有这个负荷剂量。而40 mg强化阿托伐他汀治疗是作为常规治疗两组每天都要使用。他们的差别不在于使用他汀，而是在有没有大剂量的2次的负荷剂量这点差别上。由于这点差别很小，只有2次服药，所以总体终点就没有显著差异。很有意思的是发现在那些STEMI患者接受PCI，因为SECURE-PCI入组的4000多名准备做有创处理的患者，最后还是有相当一部分患者没有做PCI，这部分患者占1/3，只有2/3患者最终做了PCI。因为STEMI而做PCI的这组亚组分型中是有阳性结论的，整体P值大于0.05，但在这个亚组P值小于0.02，还是有显著意义的。

 

　　第一、关于在该研究中2次80 mg负荷剂量阿托伐他汀治疗的安全性得以证实。亚裔和非亚裔人群均可耐受。

 

　　张运院士：我觉得SECURE-PCI对临床有几个重要的启示。第一，在危重患者中，PCI前差不多平均2.2个小时服用一次80 mg的阿托伐他汀，以及在PCI以后24小时再服用一次80 mg，没有发现严重的肝功能、肌肉问题这些不良反应。所以第一点是使用负荷剂量的阿托伐他汀是无害的，是安全的。这点虽然在以往试验没有做过亚裔的研究，但有资料显示，对于这个剂量的耐受亚裔和非亚裔之间差别不是非常大。那么，第一点是肯定的，就是2次的80 mg阿托伐他汀治疗没有造成明显的不良反应。

 

　　第二、我们更应当更加重视ACS患者的炎症问题。针对ACS-PCI亚组的获益并非来源于胆固醇的降低而是负荷剂量使阿托伐他汀抗炎的作用得以体现。

 

　　张运院士：第二个启示是，在动脉粥样硬化的过程中炎症反应的重要性。刚才在会议上谈到抗炎治疗的历史总结。去年ESC会议上我也看到了单纯抗炎而不降脂，对慢性冠心病患者是有效的，可以进一步降低心血管事件。这是因为在动脉粥样硬化的发展中炎症是非常重要的。现在我们看动脉粥样硬化是这样看，上游危险因素，吸烟、高血压、血管紧张素Ⅱ、血脂升高，作用于血管内皮，产生了慢性炎症，炎症加剧就变成了ACS，所以上游阻断很好，肯定有效，比如降脂肯定降低死亡率，停止吸烟会降低死亡率，降压会降低死亡率。但如果残留的一些因素继续作用于血管就会引起炎症，在下游再进一步拦截，抗炎是有效的。而阿托伐他汀在这个时期这么短的时间内，2次负荷量就能看出差别来，恐怕难以用降脂来解释，因为时间太短，只有一个月的观察期，而且实践证明这两组的血脂没有明显的差异。所以更符合逻辑的解释是炎症。因此在急性期，STEMI患者中，血管阻塞，斑块破裂比较严重，炎症反应比较剧烈，大剂量的他汀可以起到有效的抗炎作用。我觉得这是在我们目前已经取得抗炎治疗胜利的基础上的进一步的说明和补充。

 

　　第三、负荷剂量的阿托伐他汀能活化患者血液中的调节性T淋巴细胞。这类T淋巴细胞的活化可以有效抑制炎症和免疫反应，高强度他汀的应用很大程度上通过这样的机理来实现抗炎作用。

 

　　张运院士：第三点，他汀是很有意思的药物。它具有多效性，既有降血脂的作用，这是公认的，同时又有抗炎的作用，这点是很难证明的，特别在合并高脂血症的患者中。但在ACS患者中，我们可以清楚看到这一点。就是它很难用降脂来解释，血脂实际上没有改变，如果是有作用只能是通过抗炎作用。这方面国内外有很多基础研究来证明他汀确实起到抗炎作用。我们实验室一个很重要的发现就是阿托伐他汀能活化患者血液中的调节性T淋巴细胞。这类T淋巴细胞的活化可以有效的抑制炎症和免疫反应。所以他汀很大程度上也是通过这样的机理来实现抗炎作用的。尤其是抗炎这一点上，阿托伐他汀不同于其他的他汀，更加明确。这也是为什么在这个方面的研究更多的只是针对阿托伐他汀开展的。

 

　　第四、“The earlier，the better”更早一点更好一些，就是急性发作的时候立刻服用他汀更好一点。今后我们是不是在急性发病，如急性心肌梗死，除了想到服硝酸甘油，应该想到立刻吃他汀。

 

　　张运院士：第四点，今后在这种高危患者中，如STEMI患者、一定要做PCI的患者，是不是要用大剂量强化他汀治疗，这是个值得探讨的课题。历来在他汀的治疗中，“The lower，the better”越来越获得越多人的支持，就是LDL-C水平越低，抗动脉粥样硬化效果越好。后来遗传学发现，“The longer，the better”，即他汀的LDL受体基因多态性生来就有，它稍微一点改变胜过我们晚多少年吃他汀，早年降血脂一点点，也比今后吃他汀大幅度的降要好得多。现在是“The earlier，the better”，更早一点更好一些，就是急性发作的时候立刻服用他汀更好一点。这是第三个比较级。SECURE-PCI给我们提了一个很有意思的启示，那就是今后我们是不是在急性发病，如急性心肌梗死，除了想到服硝酸甘油，应该想到立刻吃他汀。因为这时候硝酸甘油只能扩血管，但他汀能明显抑制炎症反应，就可能抑制斑块的炎症、水肿，改善患者预后。要证明这点，目前的证据还不十分充分。因为SECURE-PCI有个重要的缺点就是入组患者没有全部做PCI，只有2/3患者做了PCI，样本量还是偏小。另外不是一个主要终点，而是亚组分析的终点，这是遗憾之处。今后的临床试验应该是针对心肌梗死不同时间，如在心肌梗死发生后立刻服他汀，1小时服他汀，2小时服他汀，用足够的样本量，全部做PCI，我想能得到更明细的结论。我认为结果应该是阳性的，而且越是病情危重，效果更明显一些。我觉得SECURE-PCI研究对ACS患者调脂治疗指出一个新的方向，使我们认真思索，同时更加严密设计临床试验，很好造福ACS患者。

 

　　目前在SECURE-PCI研究中他汀使用的是比较早的，就是在PCI之前平均2小时。在国外一旦出现症状，到医院时间很短，90分钟，启动时间很早。中国的空间比较大，很多患者到医院已经很晚了，这给我们留下做临床试验的机会。是不是PCI前5个小时，4个小时，是不是越早越好，症状一出现，除了想到硝酸甘油、阿司匹林，还要想到他汀。当然要证实这个问题目前证据还不足，还需要再做临床试验。像刚才说的，按着不同时间段去分组。总而言之，“The earlier，the better”、“The lower，the better”和“The longer，the better”经过几十万患者的验证是存在的，尽管最后这个比较级证据尚不充分。

 

　　目前国内外，针对ACS围术期及其更多的应用探索的研究基本都是围绕阿托伐他汀进行的。张运院士提议：如果没有明显肝功能异常，没有明确禁忌证的情况下，都要用40 mg阿托伐他汀治疗，20 mg剂量偏小。

 

　　张运院士：我觉得国内目前对它认识还不足，还有分歧。特别是我们做的2个临床试验结果是阴性的。当然刚才说过了我们的试验是有缺陷的，我们做PCI患者很多都不是特别危重患者，特别危重患者往往都错过时机了，来到医院已经过了最佳再灌注时机。所以在ACS患者在心内科还是强调强化他汀治疗，但很少用到80 mg，我们常规用40 mg，按照现在强化的概念，40 mg也属强化。在中国人群中，ACS患者使用80 mg是不是一定要比40 mg好，缺乏这方面的证据，有待今后证实。目前我提议如果没有明显肝功能异常，没有明确禁忌证的情况下，都要用40 mg阿托伐他汀，20 mg剂量偏小。

 

　　我觉得今后在ACS患者中还要做他汀的临床试验，中国研究有自己的问题，我们患者入组危险程度不高，很多PCI是稳定冠心病的患者，真正需要做PCI的患者反而做的比较少，在极危重患者中需要进一步增加PCI的数量，同时在这些患者中我们应该进一步做强化他汀治疗的临床试验。我觉得越危重、越早，可能越获益，要提醒我们的介入医生高度关注。