作者：中国医学科学院阜外医院 吴永健教授

近几十年来，中国人群的血脂水平、血脂异常患病率明显增加。PCSK9抑制剂是近年血脂领域的关注热点，相关研究陆续发表，为血脂异常的治疗提供了新的方向和思路。2023年，阿利西尤单抗有哪些新进展引人注目？本文将对其进行精彩盘点。

中外指南更新，PCSK9抑制剂再获力荐

《2023中国血脂管理指南》1建议根据患者ASCVD危险分层确定LDL-C的控制目标值。超高危人群LDL-C目标值<1.4 mmol/L，且较基线降低幅度＞50%。降脂达标的策略中，基线LDL-C水平较高且预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂难以达标的超高危患者，可直接启动他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗（Ⅱa，A）（表1）。

《2023 ESC急性冠状动脉综合征管理指南》2在ACS患者降脂治疗推荐中明确提出，如果使用最大耐受剂量他汀类药物和依折麦布治疗4-6周后，LDL-C水平仍未达标，建议添加PCSK9抑制剂（I，A）。

2023ACC：ODYSSEY OUTCOMES研究再添新证

美国心脏病学会科学年会（ACC 2023）上重磅发布了ODYSSEY OUTCOMES事后研究分析最新数据3。ODYSSEY OUTCOMES研究中，18924名接受高强度或最大耐受剂量他汀治疗的近期ACS患者，随机分配接受PCSK9抑制剂阿利西尤单抗或安慰剂治疗。阿利西尤单抗组中连续两次LDL-C<15 mg/dL的患者，在试验的剩余时间内盲法改为安慰剂治疗（n=730）。

研究结果发现，阿利西尤单抗组盲法改为安慰剂后，整个随访期间LDL-C水平仍持续低于安慰剂组。阿利西尤单抗治疗组，短期降LDL-C至＜15 mg/dL极低水平的患者，MACE风险较对照组低28.4%，该获益幅度大于治疗组整体（15%）（图1）。提示阿利西尤单抗既能早期高强度降脂，停药后依旧可为患者带来持续获益；ODYSSEY OUTCOMES研究设立LDL-C安全临界值（15 mg/dL），未增加安全问题。

2023ESC：PACMAN-AMI重磅“三重逆转”

2022年ACC大会上，PACMAN-AMI研究结果重磅发布，该研究采用连续冠状动脉多模态成像评估阿利西尤单抗对急性心肌梗死（AMI）患者非罪犯血管斑块负荷、成分和类型的影响，结果显示阿利西尤单抗早期治疗后能够使斑块易损性相关的三个关键指标降低2倍。

今年召开的欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）再次重磅发布了PACMAN-AMI亚组分析结果。亚组分析1探讨了接受高强度他汀类药物治疗的患者中“三重逆转”（PAV降低、max LCBI 4mm减少且FCTmin增加）的发生率、预测因素和临床结局4。结果显示，1年随访时，31.7%患者出现“三重逆转”，阿利西尤单抗组为40.8%，安慰剂组为23.0%，P=0.002（图2）；阿利西尤单抗治疗与“三重逆转”独立相关（OR=2.83，P=0.001）；“三重逆转”与心血管复合终点的发生率降低显著相关。亚组分析2显示，阿利西尤单抗能够显著改善患者血管造影的直径狭窄率，并且基线QFR≤0.95的患者还可获得冠脉血流动力学改善（图3）5。两项PACMAN-AMI亚组分析进一步印证了尽早起始阿利西尤单抗在改善并逆转斑块方面的全方位获益，为临床进一步降低LDL-C、减少心血管事件和死亡风险带来全新启示。

2023ESC：阿利西尤单抗降低心血管死亡及全因死亡风险

ESC 2023上公布的一项荟萃分析评估了PCSK9抑制剂和小干扰RNA对LDL-C降低效果及MACE的影响6。共纳入54项研究，47项研究报告了LDL-C百分比变化（阿利西尤单抗研究22项、依洛尤单抗研究21项和英克司兰研究4项）。研究发现，PCSK9抑制剂和siRNA疗法均可显著降低高危人群的LDL-C>40%。此外，不同PCSK9抑制剂的心血管获益存在差异，仅阿利西尤单抗在降低心肌梗死风险的同时可显著降低心血管死亡风险65%，全因死亡风险40%（表2）。

ARCHITECT /J-POSSIBLE研究：获益与安全性久经考验

ARCHITECT是一项IV期、开放标签、多中心、单臂临床试验，旨在评估在没有临床ASCVD的家族性高胆固醇血症（FH）患者中，阿利西尤单抗治疗78周后冠脉斑块负荷及其特征的变化7。结果显示，冠脉斑块负荷从入组时的34.6%（32.5%~36.8%）变为随访时的30.4%（27.4%~33.4%）（P<0.001）；斑块特征也发生了显著变化，钙化比例增加，主要为纤维性斑块，伴有纤维-脂肪(-3.9%；P＜0.001)和坏死斑块（-0.6%；P＜0.001) 百分比的降低（图4）。结果显示阿利西尤单抗治疗可显著逆转FH患者冠脉斑块负荷，稳定斑块。

J-POSSIBLE日本上市后调查研究在真实世界中评估了阿利西尤单抗在FH或非FH患者中的安全性和有效性8。标准观察期为2年。患者均为对他汀不敏感或不耐受，首次接受阿利西尤单抗治疗。结果显示，对于他汀不耐受HF或非HF患者，阿利西尤单抗单药降LDL-C达45.6%（图5）；药物不良反应（ADR）的发生率为3.4%（40/1，177），FH组和非FH组的ADRs没有显著差异，阿利西尤单抗耐受性和安全性良好。此外，阿利西尤单抗的中和抗体发生率较低，不会对疗效或安全性产生具有临床意义的影响9。

小结

ASCVD疾病已成为全球死亡的首要原因，PCSK9抑制剂的问世，如同一道曙光，为各类难治性高胆固醇血症患者的治疗和ASCVD患者的血脂管理带来新的希望。2023年，阿利西尤单抗相关研究数据进一步完善，对其获益机制的探索更加深入，期待未来它能够惠及更多患者，助力我国血脂管理水平再上新高度。

参考文献：

1.中国血脂管理指南（2023 年）

2.Robert A. Byrne， et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. European Heart Journal (2023) 00， 1–107. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad191

3.Gregory G Schwartz， et al. Transiently achieved very low LDL-cholesterol levels by statin and alirocumab after acute coronary syndrome are associated with cardiovascular risk reduction: the ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J，2023 Mar 5;44(16):1408-1417.

4.FG. Biccire， et al. Frequency， Predictors And Clinical Outcomes Of AMI Patients With Triple Regression Of Coronary Atherosclerosis: A Sub-analysis Of The PACMAN AMI Trial.

5.Bär S， Kavaliauskaite R， Otsuka T， et al. Impact of alirocumab on plaque regression and haemodynamics of non-culprit arteries in patients with acute myocardial infarction: a prespecified substudy of the PACMAN-AMI trial. EuroIntervention. 2023;19(4):e286-e296. Published 2023 Jul 17. doi:10.4244/EIJ-D-23-00201

6.Ali Khan. PCSK9 Inhibitors and Small Interfering RNA Therapy for CardiovascularRisk Reduction: A Systematic Review and Meta-analysis. 2023ESC Poster.

7.Pérez de Isla L， Díaz-Díaz JL， Romero MJ， et al. Alirocumab and Coronary Atherosclerosis in Asymptomatic Patients with Familial Hypercholesterolemia: The ARCHITECT Study. Circulation. 2023;147(19):1436-1443. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062557

8.Kiyosue A， Yasuda S， Tomura A， Usami M， Arai H. Safety and Effectiveness of Alirocumab， a Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Inhibitor， in Patients With Familial or Non-Familial Hypercholesterolemia　- A Post-Marketing Survey (J-POSSIBLE). Circ J. 2023;87(6):834-846. doi:10.1253/circj.CJ-22-0445

9.Roth EM， Goldberg AC， Catapano AL， et al. Antidrug Antibodies in Patients Treated with Alirocumab. N Engl J Med. 2017;376(16):1589-1590. doi:10.1056/NEJMc1616623

专家简介

吴永健

中国医学科学院阜外医院

冠心病中心主任

北京协和医学院教授、博士生导师

中华医学会心血管病分会委员

中国医师协会心血管内科医师分会常务委员

北京医学会心血管病分会副主任委员

北京医学会心血管病分会结构性心脏病学组组长

中国医师协会中西医结合医师分会心脏康复专业委员会主任委员

世界中医药学会联合会心脏康复专业委员会会长

中国康复技术创新与技术促进会心脏主动健康专业委员会执行主任委员

欧洲心脏病学会Fellow (FESC)

美国心脏病学会Fellow (FACC)

美国心血管造影与介入治疗学会会员 (FSCAI)