2018年发表的ODYSSEY OUTCOMES研究[1]是一项国际多中心、随机双盲临床试验，纳入18 924例在过去12个月内发生ACS的患者，接受最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C)≥70 mg/dl(1.8 mmol/L)或非高密度脂蛋白(non-HDL-C)≥100 mg/dl(2.6 mmol/L)或载脂蛋白B≥80 mg/dl。患者随机分为阿利西尤单抗和安慰剂组，平均随访时间33个月。主要终点是首次出现冠心病事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，致死或非致死性缺血性卒中，不稳定心绞痛需要住院。结论是对于一年内发生ACS的患者，在强化他汀治疗的基础上，使用阿利西尤单抗，可以使LDL-C降低61%（12个月时），并且可以进一步减少15%MACE事件，并与全因死亡风险降低15%相关。

 

　　ODYSSEY系列研究是对于阿利西尤单抗开展的一系列临床研究，包括22个临床试验。有研究对3期的8个试验数据做荟萃分析[2]，纳入动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD) 3382例，其中既往血运重建（PCI或CABG）患者2191例，除了最大限度耐受他汀类药物治疗外，进一步给予阿利西尤单抗75/150 mg（对照组为空白组或依哲麦布）治疗。尽管阿利西尤单抗组与对照组的基线特征相似，但既往有血运重建的患者更可能是男性，有心肌梗死/卒中病史，有较高的脂蛋白(a)和PCSK9水平，且更常接受高强度他汀类药物治疗。但与对照组相比，无论分层治疗组或血运重建状态如何，阿利西尤单抗显著降低LDL-C（figure 1）、脂蛋白(a)、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B水平。与高心血管风险患者的其他亚组分析结果一致，阿利西尤单抗显著降低LDL-C和其他致动脉粥样硬化脂蛋白，并且在有或无血运重建的ASCVD患者中普遍耐受良好。同时观察到的先前血运重建患者中Lp（a）水平的升高可能反映了该人群中残余动脉粥样硬化血栓形成的风险，并有可能确定一个额外的治疗目标。

 

 

　　今年ACC发表的线上资讯，我们看到最新的ODYSSEY OUTCOMES研究的血运重建亚组分析（预设）[3]，18 924例患者在ACS后1-12个月，在完成所有计划的冠状动脉再灌注后，随机接受阿利西尤单抗或安慰剂治疗，观察其是否能减少因缺血造成的冠状动脉的血运重建，甚至是死亡。基线资料显示既往有血运重建病史的患者合并的危险因素多，更容易出现并发症。与安慰剂组相比， 阿利西尤单抗治疗后的ACS患者可减少冠状动脉第一次或总的血运重建情况（figure 2），而在既往发生血运重建的ACS患者中，阿利西尤单抗治疗后可以大大减少再次出现血运重建的情况（figure 3）。无论之前是否有血运重建的病史，阿利西尤单抗仍然可以降低MACE事件的发生和全因死亡率。

 

 

 

　　近百年来，大量的高质量的临床试验验证了“胆固醇-动脉粥样硬化”学说，降低胆固醇就可带来心血管获益。其中LDL-C水平是在心血管药物研究中最好的替代终点。2017年FOURIER[4]和2018年ODYSSEY试验的结果，都证明了在大量他汀的使用基础上，PCSK9抑制剂依洛尤单抗和阿利西尤单抗仍能进一步降低LDL-C，降幅达到60%，进一步减少主要心血管不良事件。这样的结果无疑是让人鼓舞的，PCSK9抑制剂的出现，不仅再一次验证了胆固醇理论，且血脂目标底线在不断被突破，随后很多文章也证实了其安全性和有效性。值得关注的是，阿利西尤单抗不仅减少MACE事件，还能降低全因死亡率。日本专家将ODESSEY试验中接受稳定他汀类药物治疗高胆固醇血症的高心血管风险的本国患者数据进行分析[5]，无论基线时的糖尿病状态如何，阿利西尤单抗在整个52周的研究中产生了大量和持续的低密度脂蛋白胆固醇降低，其安全性与安慰剂相似。今年ODYSSEY OUTCOMES试验的最新亚组分析显示阿利西尤单抗可以减少ACS患者首次或总的血运重建情况，尤其是对于既往有血运重建病史的患者更为明显。这无疑在介入时代中为PCI术后强化降脂治疗增加了新的证据。已有试验[6]通过血管内超声证实了PCSK9抑制剂可以使冠状动脉斑块的减小率更高，也许未来进一步强化降脂治疗，LDL-C的极低限获益对于冠状动脉的斑块逆转有所贡献。冠心病PCI手术目前仍是治疗冠状动脉狭窄的主流方式，ODESSEY试验的亚组数据中ACS患者血运重建率的降低，是否说明强化再强化的降脂策略也许会对非靶血管的血运重建和临界病变的PCI策略产生很大的影响。不可否认的是，PCSK9抑制剂虽然可以降胆固醇水平，减少MACE事件，减少冠脉再次血运重建，但不能独立于他汀药物的前期基础治疗的作用之外。PCSK9单独使用后是否仍有如此良好的结果仍不能确定。

 

　　PCSK9抑制剂在心血管，尤其是ACS治疗方面的应用前景一片光明，我们也期待它能在真实世界中提供更好的临床获益。随着近年PCSK9抑制剂进入中国市场，在一些不耐受他汀药物或疗效欠佳的患者的临床应用中可以看到其强大的降脂效果。但是，一直争论的成本和效益仍然是目前临床上最为困惑的难题，有待我们大量的使用经验及大数据的理论支持。

 

　　参考文献

　　[1] Schwartz GG， et al， N Engl J Med. 2018，379(22):2097-2107.

　　[2] Kereiakes DJ， et al. Atherosclerosis. 2018，277:211-218.

　　[3] Szarek M， et al. Effect of Alirocumab in Patients With or Without Prior Revascularization and Recent Acute Coronary Syndrome in the ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. March 2020.

　　[4] Sabatine MS， et al. N Engl J Med. 2017，376(18):1713-1722.

　　[5] Teramoto T， et al. J Atheroscler Thromb. 2019，26(3):282-293.

　　[6] Nicholls SJ， et al. JAMA， 2016，316:2373-2384.

 

　　专家简介

 

 

　　王梅 医学博士，首都医科大学附属北京安贞医院急诊综合病房 主任医师 。

 

　　临床专业：心内科急危重症的抢救和治疗，冠心病介入治疗，特别是急性心梗急诊直接介入治疗。

 

　　从事临床工作近20年，有丰富的临床工作经验。2008开始从事心血管病诊疗和介入工作，获得卫生部冠心病介入资质医师。个人累计完成经皮冠状动脉介入治疗达3000余例，其中急诊PCI 1000余例。擅长冠心病介入治疗，心内科急危重症的抢救和治疗，特别是急性心梗急诊直接介入治疗。

 

　　在首都医科大学攻读了临床学士（1998），肾内科硕士（2006）及心内科博士（2016）学位。2002年从师谌贻谱教授（全国著名的肾内科专家，中华医学会肾脏病分会名誉主任委员，亚太地区肾脏病学会理事），在中日友好医院肾病中心就读期间，参与国自然课题“兜铃酸DNA加合物的检测及致癌性的研究”课题。同时完成了论文“沙坦对糖尿病肾病大鼠肾间质纤维化的影响”，曾2次被选为国际肾脏病年会的壁报。2013年跟随李艳芳教授研究动脉粥样硬化的发生发展机制，参与完成多项课题研究，包括国家自然科学基金Beta3-AR抗动脉硬化的分子机制研究，冠心病患者HDL颗粒大小与心血管事件的相关性研究及他汀干预。2012年获得首都医科大学校长研究基金，题目《GRACE和CRUSADE评分对ACS患者服用新型抗血小板药物预后评估的临床研究》等。

 

　　参与完成贝朗药物球囊临床试验等多项国际和国内临床试验；支架定位系统用于辅助主动脉-冠状动脉开口病变介入治疗的前瞻性、多中心、随机对照临床试验；BuMA-SUPREME支架研究（PIONER II研究）、赢生药物球囊PROPAX Study、XINSORB试验、比较双对吻裤裙支架术和双对吻挤压支架治疗冠状动脉真分叉病变多中心、非劣效、随机对照研究（DK-CULOTTE-I）等。

 

　　多次在长城会、中国介入心脏病学大会、CMIT、CICI、CIT、五洲国际心血管病会议、中青年冠脉专家沙龙及Triendship TRI Seminar等国内外行业大会进行学术交流。

 

　　最近发表：

　　前蛋白转化酶枯草溶菌素9相关影响因素及其抑制剂的研究进展. 王梅; 李艳芳. 中华老年心脑血管病杂志. 2016 ， 18 (5) :549-550

　　Positive correlation between plasma PCSK9 and tissue factors levels in patients with angiographically diagnosed coronary artery disease and diabetes mellitus. Journal of Geriatric Cardiology 2016， 13 (4):312-315

　　冠心病患者体内前蛋白转化酶枯草溶菌素9水平与炎性因子的相关性分析[J]. 王梅，郭彦青，陈萌萌，蒋志丽，宋俊迎，李艳芳.  心肺血管病杂志， 2017， 36(6): 6-9.

　　未行调脂治疗的冠心病患者血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9水平与促甲状腺激素的相关性分析. 中华老年心脑血管病杂志， 2017， 19(11): 1153-1156.

　　冠心病患者体内PCSK9水平与组织因子的相关性分析，中国医药，2018，13（7）：982-985