发表在1994年《柳叶刀》上的北欧辛伐他汀生存研究(4S)是证实3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）有助于预防冠心病事件并降低总死亡率的早期试验，从而在冠心病和其它动脉粥样硬化疾病的一级预防和二级预防中，确立了他汀类药物的作用。 总体说来，他汀类药物的安全性良好，但值得关注的是，随着胆固醇水平的显著降低，癌症风险可能会增加。由于他汀类药物的随机双盲试验为期较短，不足以很好地研究癌症发病，因此需要开展长期随访。 在4S试验结束后，我们决定将随访期延长5年，目的是基于入选患者的数据，分析辛伐他汀组和安慰剂组的死因别死亡率和癌症发病率。本文将报道10年期随访的结果。 方法 4S试验是一项在5个北欧国家开展的随机、双盲、安慰剂对照试验，研究辛伐他汀对临床确诊的冠心病患者的疗效。（表1：随机分组患者的基线状况） 入选标准是：35～70岁之间、曾发生心肌梗死或心绞痛、血总胆固醇水平在5.5～8.0 mmol/L且血甘油三酯水平不高于2.5 mmol/L。这些患者随机分为辛伐他汀组或安慰剂组。辛伐他汀初始剂量为每天20 mg，6~18周后未达目标总胆固醇水平（3.0-5.2 mmol/L）者(37%)剂量增至每天40 mg，并保持双盲状态。 4S试验双盲期的中位随访时间为5.4年。主要终点是总死亡率，次级终点是死因别死亡率，死因由独立的终点委员会依据病历和死亡证明进行分类。 双盲期结束后，4S试验筹委会建议所有患者继续每天服用辛伐他汀20 mg，直至公布结果。 我们从国家登记部门获得数据，将研究数据与全国范围的死亡原因和癌症数据登记相关联。在扩展研究结束、完成了对死亡原因和癌症的登记后，将其和4S试验患者登记信息进行比较。 我们使用ICD9（国际疾病分类第9次修订版）编码对死亡原因和癌症诊断进行分类。如果使用了其它版分类编码（ICD10），均转换为ICD9编码。 两位研究者(KP和TES)依据获得的登记信息确定死亡原因和癌症诊断。他们对分歧进行核对，如果必要，提请国家协调机构进行协商。 我们根据治疗意向对安慰剂组和辛伐他汀组进行比较。由于一些受试者在随机分组前已患癌症，因此在分析开始前，有以下几种方法：1)忽略随机分组前癌症；2)从终点中排除和随机分组前癌症类别相同的随机分组后癌症；3)排除所有随机分组前已患癌症的患者。研究选择第二种方法，并由两位研究者(KP和TES)进行具体判定，其它两种方法用作敏感性分析。（图1：10年随方结果概况） 结果 在双盲期结束时，安慰剂组的1967例存活者和辛伐他汀组的2039例存活者在性别、年龄、吸烟状况和基线状态的诊断上相似，但血脂水平不同。安慰剂组和辛伐他汀组主要血脂成分的平均水平(mmol/L)分别为：总胆固醇6.85（SD0.98）/ 5.31（1.02），LDL胆固醇4.93 (0.93)/3.42 (0.95)，HDL胆固醇1.21 (0.33)/1.27 (0.34)，甘油三酯1.59 (0.82) /1.37 (0.67)。安慰剂组的存活者在试验双盲期发生非致命性主要冠脉事件比例高于辛伐他汀组（436 [20%] vs 285 [13%]）。 在5年的扩展期结束时，2223名安慰剂组患者中有468人(21%)死亡，2221名辛伐他汀组患者中有414人(19%)死亡。在双盲期，辛伐他汀组比安慰剂组的总死亡率低30%，心血管死亡率低36%，冠脉死亡率低43%。在扩展期，由于两组中80%的患者使用降脂药物治疗，因此两组的相对风险接近为1。尽管双盲期和扩展期的相对危险差异很大，但辛伐他汀组全部10年的总死亡率、心血管死亡率和冠脉死亡率仍分别降低了15%、17%和24%。两组的绝对差异并无显著改变。两组在双盲期结束时（65个月）的总死亡率差异为3.28%，而在10年随访结束时（125个月）为2.81%，心血管死亡率差异分别为3.19%和2.27%，冠脉死亡率差异分别为3.48%和3.06%。在双盲期，安慰剂组和辛伐他汀组分别有35人和33人死于癌症；在全部10年中，分别有100人和85人死于癌症。图2则是各种死亡率的Kaplan-Meier曲线图。 （表2：10年随访期间分组后发生癌症的数量） 安慰剂组和辛伐他汀组在双盲期分别有259人（12%）和237人（11%）诊为癌症。而两组分别有68人和62人在分组前已患癌症。在10年期间，辛伐他汀组发生癌症的危险比安慰剂组低12%(P=0.147；表2)。排除10年随访期发生的非黑色素皮肤癌（主要是基低细胞癌）后，发生癌症的相对危险（辛伐他汀比安慰剂）为0.86 (95% CI 0.71~1.04，P=0.13)；若忽略分组前癌症，相对危险为0.88 (0.73~1.04，P=0.141)；若排除分组前任何类型的癌症，则为0.91 (0.75~1.09，P=0.289)。 讨论 本研究的主要发现是，辛伐他汀组患者在双盲期和扩展期中的生存率比安慰剂组更高。此外，前者癌症的发病率和死亡率比后者略有降低。尽管得出这一结论必须谨慎，但95% CIs (癌症死亡率0.60-1.08，发病率0.73-1.05)提示即使结果相反，其影响仍可以忽略不计。 在他汀类药物试验中，本研究平均随访期为10.4年，是目前随访期最长的研究。不足：首先，双盲期辛伐他汀组人数逐渐多于安慰剂组，这主要因为前者的冠脉死亡有显著减少；其次，在双盲期结束后，原先的安慰剂组患者接受了开放性降脂药物治疗。 在双盲期，两组的总死亡率、心血管死亡率和冠脉死亡率的存活曲线早期即开始偏离，偏离逐渐增大，直至试验结束。在5年的扩展期，两组的存活曲线趋于平行。值得注意的是，在5年扩展随访期中安慰剂组的心血管死亡和冠脉死亡较低，说明降脂治疗发挥了作用。另一方面，辛伐他汀组患者的冠脉死亡可能延迟到了扩展随访期，这可能是扩展期中两组患者冠脉死亡率相似的原因。 （图2：试验中4种主要死亡率的Kaplan-Meier曲线） 由于心血管死亡的减少，人们原本以为辛伐他汀组在扩展随访期的非心血管死亡会增加。然而，在5年扩展随访期或全部10年随访期中，辛伐他汀组的非心血管死亡率均未增加。实际上在全部10年随访期中，辛伐他汀组的癌症死亡（非心血管死亡的主要原因）率比安慰剂组略低。 与癌症死亡率的数据一致，在10年期间辛伐他汀组和安慰剂组的癌症发病率相似。尽管他汀类药物在10年后的作用尚不清楚，但是一些癌症细胞生物学研究和动物实验显示，他汀类药物可能具有抗癌作用。 （参考文献 备索） Lancet 2004;364;771-77