兰州大学第二医院 李彩娥 余静

 

编者按：近日召开的欧洲高血压学会第31届“高血压与心血管保护”科学会议（ESH 2022）上，兰州大学第二医院余静教授指导的博士生李彩娥展示了一项研究——“Rho激酶抑制剂逆转阿帕替尼所致的血压升高及血管重构的机制”。本刊特邀研究团队详细解读。

 

 

心血管疾病和肿瘤是全世界范围内导致死亡的两大主要病因，随着新型抗肿瘤药物的应用，肿瘤患者寿命逐渐延长。另一方面，部分抗肿瘤药物可导致心血管系统损害。血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤生长和转移中起关键作用，VEGF通路小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显示出良好的抗肿瘤作用，但其导致药物相关性高血压的发生率高达11~45%。血压升高不仅会导致抗肿瘤治疗的中断，还会加剧心血管事件的发生。该类型高血压的发病机制尚不明确，目前的降压药物均缺乏有力证据，患者常因难以控制的高血压而被迫停药。

 

基于此背景，研究团队通过动物实验评估不同剂量阿帕替尼对大鼠血压的影响及是否伴随Rho/Rho激酶（ROCK）信号通路的激活，并在此基础上给予ROCK通路抑制剂Y27632，验证是否可抑制阿帕替尼所致的血压升高，并探讨其对血管和肾脏重构的影响，以期为该类型高血压的防治及药物研发提供理论依据。

 

研究发现无论30mg/kg·d还是15mg/kg·d阿帕替尼均在干预第6天可致血压升高，且表现为SBP、DBP及MBP均显著升高，但于干预第12天时达到平台期，即血压持续在一个高的水平。叠加给予Y27632可使30mg/kg·d组大鼠MBP增幅下降（ΔMBP）17.3±3.0 mm Hg，下降率64.6%（P<0.001），而15mg/kg?d组ΔMBP 15.5±2.1 mm Hg，下降率69.6%（P<0.001）。此过程伴随中段主动脉RhoA及ROCK Ⅱ mRNA及蛋白水平的升高（P<0.001），且30mg/kg·d组更为明显，而ROCK Ⅰ mRNA及蛋白水平则无显著改变。

 

RhoA为一类三磷酸鸟苷酸环化酶（GTPase），在与三磷酸鸟苷酸（guanosine triphosphate， GTP）结合的活化状态或与二磷酸鸟苷酸（guanosine diphosphate， GDP）结合的失活状态之间循环，RhoA与GTP结合后，通过多个下游效应因子交互作用而介导血压调节功能，其中最重要且研究最多的效应因子即为ROCK，包括两个亚型ROCK Ⅰ和ROCK Ⅱ，虽然两者具有60%的总体同源性、激酶识别区域具有90%的同源性、ATP识别区域具有100%同源性且可共享大多数底物，但仍有研究发现仅ROCK Ⅱ可直接与肌球蛋白结合亚基（myosin binding subunit， MBS）的肌球蛋白轻链磷酸酶（myosin light chain phosphatase， MLCP）相结合，从而在血管平滑肌细胞的收缩中发挥重要作用，ROCK Ⅰ则无此特性。ROCK Ⅱ激活可剂量依赖性地抑制MLCP活性，导致肌球蛋白轻链磷酸化，从而增强血管平滑肌收缩，导致血压升高。

 

检测中段主动脉壁MLCP蛋白表达，发现无论是30 mg/kg·d还是15 mg/kg·d阿帕替尼均可使MLCP表达下降，且呈现出剂量依赖性，即高剂量阿帕替尼组下降更为明显，叠加给予Y27632可使其表达得以逆转。同时，阿帕替尼组一氧化氮合酶信使核糖核酸（eNOS mRNA）水平明显下降，但内皮素受体A（endothelin receptor A， ETA）蛋白表达及血清内皮素-1（ET-1）水平显著升高，胶原蛋白Ⅰ表达水平亦显著升高，上述改变均可被Y27632逆转。

 

进一步探索阿帕替尼对中段主动脉壁组织学的影响，通过HE染色、维多利亚篮染色、弹力纤维/胶原纤维双染色以及天狼猩红染色，发现阿帕替尼可致大鼠中段主动脉壁中膜厚度（media thickness， MT）与管腔内径（lumen diameter， LD）比值，即MT/LD比显著增高，中膜胶原蛋白含量增加，而Y27632可逆转上述改变。

 

既往已有针对舒尼替尼的研究证实TKI类药物相关性高血压不伴有RAAS系统的激活，ACEI类药物降压效果欠佳，因此阿帕替尼相关性高血压与Bartter/Gitelman综合征存在相反的临床表现，前者不伴有RAAS系统激活，但存在高血压及心血管-肾脏重构，而后者伴有RAAS系统的激活，但不存在高血压及心血管-肾脏重构。RhoA/ROCK信号通路所介导的RAAS系统反向调节，可能是两者发病的共同机制。ROCK抑制剂可能通过提高ACE2活性及增加具有血管扩张和抗重构作用的Ang1-7的释放，降低阿帕替尼所致的高血压并抑制其所致的血管重构。

 

综上所述，VEGF通路小分子TKI类药物阿帕替尼可致血压升高及血管重构，此过程伴随RhoA/ROCK信号通路的激活，而非选择性ROCK抑制剂Y27632对其具有逆转作用，提示RhoA/ROCK信号通路激活可能是阿帕替尼所致高血压的潜在分子生物学机制。ROCK抑制剂既与TKI类药物具有协同抗肿瘤作用，又对其所致的血压升高具有防治作用，因此有望成为该类型高血压的理想的潜在治疗药物。

 

专家简介

 

 

余 静，博士，教授/主任医师，博士研究生导师。兰州大学第二医院心内科主任。

 

现任中国医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员，中国高血压联盟常务理事，中国高血压联盟甘宁青联盟主席，国家心血管病中心心力衰竭专病医联体甘肃中心主任，国家心血管病中心心力衰竭质控委员会委员，国家心血管病中心高血压专病医联体副理事长兼甘肃中心主任，中国医师协会高血压病专业委员会常委，中华医学会心血管专业委员会高血压学组委员，中国医促会高血压病专业委员会常委。中国医促会难治性高血压血管疾病分会副主委，中国老年医学会高血压专委会常委，中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会委员。甘肃省医学会心血管病专业委员会副主任委员。甘肃省医师协会高血压专业委员会主任委员。甘肃省医师协会心力衰竭医师委员会候任主任委员等。

 

《中华高血压杂志》编委，《中华心力衰竭及心肌病杂志》编委，《兰州大学学报（医学版）》编委。《高血压精粹（中文版）》编委。J of Hypertension 编委。Circulation ，heart failure杂志(中文版)副主编。