编者按：众所周知，卒中为我国常见疾病，具有高致残致死率，严重威胁人民健康。卒中后常常继发心血管不良事件，尤其是心功能不全，更进一步加大了治疗挑战。近年来，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物逐步成为心脑血管领域的新宠!与传统药物相比，新型药物ARNI能否带来更优的心血管获益？其相关机制和临床进展如何？一起来了解下吧。

 

 

　　不容忽视：卒中致残致死高，易继发心血管不良事件，严重影响预后

 

　　卒中为我国第一位死亡病因。据统计，我国每5位死亡者中就有1人死于卒中。卒中每年住院病人301万，其中，缺血性脑卒中患者发病30天病死率约为2.3％～3.2％，3个月病死率9％～9.6%，致残疾率34.5％～37.1％，1年病死率14.4％～15.4％，致残疾率33.4％～33.8％；出血性脑卒中发病30天病死率达35%~52%[1]。

 

　　卒中易发心血管不良事件。卒中患者往往年龄比较大，且可能伴有心脏疾病或存在血管危险因素，极易诱发心脏损伤。卒中后出现脑-心轴失调时，交感神经兴奋、HPA轴激活等导致表现多样的心脏并发症，即“卒中-心脏综合征”（图1）。“卒中-心脏综合征”以心肌损伤或心脏生物标志物（如NT-proBNP、cTnT）升高、自主神经反射受损、左心室功能受损、(应激)心肌病、心肌梗塞、心律失常、心脏猝死为主要特征[2]。研究表明，心血管不良事件，包括急性冠状动脉综合征、心力衰竭和心律不齐，主要发生在卒中后的前3天，发生率约为19%[3]。

 

图1. 卒中-心脏综合征的发病机制

 

　　卒中合并心功能不全患者预后较差，需要开展积极治疗。卒中常见合并症有高血压、房颤、冠心病、心功能不全及糖尿病，其中院内患者合并心功能不全的比例明显高于院外[4]。心功能不全容易导致脑灌注不足，患者生活质量及预后不佳，数据显示心衰患者住院期间病死率达4.1%，急性心衰患者急诊死亡率达9.6%[5]。因而，卒中急性期积极治疗，改善心功能至关重要！

 

　　应运而生：ARNI药物的研发开花结果，获国内外指南推荐

 

　　在传统药物治疗下，心衰的死亡率仍居高不降。尽管在引入金三角治疗方案后，慢性心衰的生存率有所提高，其死亡率仍处于高水平，约50%的患者在诊断后5年内死亡[6~8]。基于这样的背景，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物的研发势如破竹。

 

　　首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物沙库巴曲缬沙坦是一种新型单一共晶体药物，是沙库巴曲、缬沙坦以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物。沙库巴曲缬沙坦经化学反应合成，各成分占比恒定，其溶解度和生物利用度显著提高。

 

　　沙库巴曲缬沙坦具有独特的双重作用机制。其中，沙库巴曲成分作为一种前体药物进入体内后代谢成活性脑啡肽酶抑制剂（NEPi），从而减少利钠肽的降解，增强利钠肽系统活性；也可减少心肌细胞凋亡，肥大以及心肌收缩功能损伤。另一成分缬沙坦则可同时阻断AT1R，对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）引起的不利效果（图2）。因此，基于作用机制，沙库巴曲缬沙坦改善心脏收缩和舒张功能的作用是明确的，成为心衰治疗的新选择。鉴于此，不论是ESC-HF指南（2016）[9]、US指南（2017更新）[10]，还是中国心衰指南（2018）[11]，心律失常中国共识（2020）[12]一致I类推荐ARNI，应用于心衰的全程治疗。

 

图2. 沙库巴曲缬沙坦的双重作用机制

 

　　不容撼动：沙库巴曲缬沙坦在心衰治疗中的一线地位

 

　　PARADIGM-HF研究的发布标志着沙库巴曲缬沙坦成为心衰治疗历史性的突破。PIONEER-HF是一项为期12周的前瞻性、多中心、双盲、随机对照试验，基于血压进行向上滴定，8周内滴定至靶剂量/最大耐受剂量，纳入了来自在47个国家的985个中心的8442例患者。其结果显示，相较依那普利，沙库巴曲缬沙坦降低射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者心血管死亡或心衰住院风险20%(P<0.001)；心血管死亡风险降低20%(P<0.001)；心衰住院风险降低21%(P<0.001)，见图3[13]。

 

图3. 较依那普利，沙库巴曲缬沙坦治疗心衰疗效更显著

 

　　进一步来看，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低hs-TnT(心肌损伤的生物标志物)，且一经治疗即显著下降，至4周时降至最低并持续8个月[14]。与此同时，沙库巴曲缬沙坦显著降低NT-proBNP水平，治疗第一周即开始显著下降，降幅达24%，治疗8周降幅达29%[15]。hs-TnT和NT-proBNP水平的显著降低，反映心肌损伤得到了显著改善，急性失代偿期心衰得以快速纠正，降低院内死亡率。

 

　　PARADIGM-HF研究亚组分析深度肯定了沙库巴曲缬沙坦在不同人群中的心血管获益。冠脉亚组分析显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦更显著降低冠脉复合终点、心血管死亡和心衰住院风险[16]。收缩压（SBP）亚组分析发现，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦更强效降低SBP。且血压基线越低，降幅越小；血压基线越高，降幅越大[17]。无论既往有无心衰病史，沙库巴曲缬沙坦和依那普利比较，更好改善心功能，安全且耐受良好[18]。

 

　　荟萃分析证实沙库巴曲缬沙坦可逆转心脏重构。中国学者近期的一项荟萃分析，首次评价沙库巴曲缬沙坦改善心脏重构的效益，纳入了20项研究，共计10175例受试者。受试者至少包含一项超声或心脏核磁测量下的心脏重构终点，随访至少3个月。结果显示，沙库巴曲缬沙坦较RASI相比，显著改善患者心脏重构且有效逆转NYHA分级，这种差异3个月即可显现，使用12个月持续获益[19]！

 

　　沙库巴曲缬沙坦还具肾脏保护作用。PARADIGM研究、PARALLAX研究等均证实沙库巴曲缬沙坦可延缓心衰患者的eGFR下降，保护肾脏功能。

 

　　结语

 

　　卒中可导致NT-proBNP和cTnT升高，引起急性心衰发作，严重影响患者预后，已成为我国第一大死亡原因。在传统药物治疗下，心衰死亡率仍居高不降，亟待新型药物逆转心脏重构，改善心血管结局。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，具有心脏、血管、肾脏等多器官保护作用，获多国心衰指南I类推荐，成为心衰治疗的新希望！

 

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　　专家介绍

 

 

　　李柱一

　　陕西省西安市空军军医大学（原四军医大学）唐都医院

　　陕西省西安市空军军医大学（原四军医大学）唐都医院神经内科、主任医师、教授、博士生导师。1985年毕业于原第四军医大学，先后完成神经病学硕士、博士专业学位。曾在英国牛津大学和美国CWRU大学神经科学系从事神经免疫性疾病防治研究多年，如重症肌无力发病机制和诊治等。

　　现任学术任职：

　　陕西省医学会神经病学分会主任委员

　　中华医学会神经病学分会委员

　　中国免疫学会神经免疫分会副主任委员

　　中国卒中学会移动医疗分会副主任委员

　　中国卒中学会免疫分会副主任委员

　　中国医师协会神经内科医师分会委员

　　《中国神经免疫学和神经病学杂志》副主编

　　《中华神经科杂志》编委等

　　《中华神经科杂志》编委等

 

　　参考文献

 

　　1.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J]. 中华神经科杂志， 2018， 51(9):666-682.

　　2.Jan F Scheitz， et al. Lancet Neurol. 2018 Dec， 17(12): 1109-1120.

　　3.. Prosser J， et al. Stroke. 2007 Aug， 38(8): 2295-302

　　4.邱凯， 施海彬， 祖庆泉， et al. 机械取栓治疗院内外急性缺血性脑卒中疗效的倾向性匹配研究[J]. 中华放射学杂志， 2020， 054(004):360-363.

　　5.2018中国心血管病报告

　　6.Go AS， et al. Circulation. 2014， 129: e28-e2927;

　　7.Yancy et al. Circulation. 2013， 128: e240–327;

　　8.Levy D， et al. N Engl J Med. 2002， 347: 1397–402.

　　9.Ponikowski， et al. Eur Heart J. 21 May 2016. doi:10.1093/eurheartj/ehw128

　　10. Yancy CW， et al. Circulation 2017， 136: e137-e161;

　　11.中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组. 中华心血管病杂志. 2018， Dec， 46(10).

　　12.中国心脏起搏与心电生理杂志.2020;34(3):189-253

　　13.McMurray， et al. N Engl J Med. 2014， 371: 993–1004

　　14.Jhund PS， et al.  ESC Congress 2015， London， UK.

　　15.Eric J， et al. N Engl J Med. 2018. doi:10.1056/NEJMoa1812851

　　16.Am Heart J. 2017 Jun， 188: 35-41.

　　17.B?hm M，Eur Heart J. 2017 Apr 14;38(15):1132-1143.

　　18.Ambrosy A et al， J Am Coll Cardiol 2020;76(9):1034–48.

　　19.J Am Heart Assoc. 2019;8:e012272. DOI: 10.1161/JAHA.119.012272