编者按：2021年7月9日-11日，中国卒中学会第七届学术年会（CSA&TISC）在北京·国家会议中心隆重召开，众多国内外大咖学者汇聚，并采用线上与线下结合的会议形式，为与会者呈上一场无与伦比的学术盛宴！在“卒中与免疫”专场上，上海交通大学医学院附属仁济医院管阳太教授详细介绍了“神经干细胞治疗缺血性卒中临床研究进展”，本刊特邀管阳太教授深入解读。

 

    脑卒中严重影响人民的健康，同时也给社会带来了巨大的经济负担。卒中后及时的康复训练可以促进大脑的重塑和神经功能的恢复，但是恢复的效果随着时间的延后而减退，并在数月后神经功能恢复进入高原期，这说明神经的内源性修复具有时间局限性。从组织学水平上，通过促进神经和血管的再生可以提高神经功能恢复的水平，但是目前为止所有通过促进内源性神经修复来改善卒中病人临床症状的药物尝试都是失败的。以上的结果促使研究者探索促进神经修复的外源性方法。

 

    以神经干细胞（neural stem cells， NSCs）为基础的细胞治疗在卒中和神经系统退行性疾病的治疗中显示出巨大潜力。多项动物实验表明NSCs在大鼠体内可以分化成为神经元和神经胶质细胞，有效改善大脑中动脉栓塞（MCAo）模型的运动与感觉功能。研究者发现人源性NSCs可以改善大鼠的神经功能，减少梗死面积，并且外源性NSCs还具有免疫调节的特性，可以通过调控IL-1β、IL-10等炎性因子的分泌抑制脑组织局部炎性反应，促进内源性神经再生和血管生成。

 

    人源性NSCs也早已从基础进入临床研究阶段。第一项人源性NSCs应用在临床上治疗缺血性卒中是在英国完成的，这项名为PISCES（The CTX Pilot Investigation of Human Neural Stem Cells in Chronic Ischemic Stroke Patients）Ⅰ期的研究是一项开放的单臂研究，入组病人为11例60岁以上的处于稳定期的缺血性卒中男性病人，入组患者接受了1， 5， 10， 20×106个NSCs细胞的脑内注射。主要终点事件是评估脑内注射NSCs的安全性和耐受性，次要终点事件是患者治疗后24个月的神经功能评分。没有发现NSCs引起的不良事件，在11例患者中有4例出现了与脑内注射相关的无症状性不良反应，未引起癫痫。研究发现，随着时间的推移，NSCs植入后，患者的 NIHSS 评分有所改善，但是BI指数和上下肢Ashworth指数无明显改善。

 

    2019年PISCESⅡ期的研究结果也已经发表。研究设计为多中心、单臂、开放研究，纳入23例大脑中动脉区域缺血性卒中的遗留上肢瘫痪的40岁以上男性或女性。每个患者在卒中后3个月脑内注射20×106个NSCs。观察周期为12个月，主要终点事件为上肢动作研究量表（ARAT）。研究发现1个病人在3个月时ARAT有提高，3个病人在6、12月时ARAT有所提高。但是和Ⅰ期研究相似，PISCESⅡ期仍旧为单臂的开放研究，缺乏对照组，结论尚需进一步验证。且纳入例数偏少，发生率偏低的不良事件可能无法显现。

 

 

 

    由于以往NSCs临床研究的部分局限性，仁济医院神经内科组织开展了首个人源性NSCs鼻腔滴注治疗缺血性卒中的单中心研究。我们根据临床试验所需的最小样本量以及既往非随机临床试验的文献，拟纳入60例缺血性卒中的患者，试验组与对照组各30例。研究纳入18~80周岁的处于稳定期的缺血性卒中患者，要求符合：NIHSS评分≥6分伴有偏瘫（≥2肢体运动障碍）；校正后的Rankin评分在2~4之间；MRI检查确定梗死灶至少1cm等。病例入选后经过基线评估后，试验组接受人源性神经干细胞（ANGE-S003）的鼻腔点滴，每次点滴的细胞数量为5.0×106，每周一次，连续四周，共给药四次。对照组接受同等剂量，同等次数的生理盐水鼻腔点滴。以上试验组和对照组的干预均在患者原有治疗方案的基础上进行。

 

    本研究的主要终点指标包括：1.不良事件的发生率（12个月）；2.NIHSS评分（6个月）。次要终点指标包括：1.mRS评分（6个月）；2.Barthel 指数（6个月）；3.MMSE评分（6个月）；4.头颅MRI变化（12个月）。

 

    研究于2018年11月通过仁济医院伦理委员会审核，2019年4月在中国临床试验注册中心注册成功（注册号：ChiCTR1900022741），并成功通过第5批国家干细胞临床研究项目备案，正在顺利进行中。目前已有10例受试者进入筛选期，7例筛选成功并接受给药；1例患者已完成全部随访，无严重不良事件发生。从现有数据看鼻腔给予人源性NSCs安全性良好，有效性有待后续观察。

 

    专家简介

 

 

    管阳太，主任医师/教授、博士生导师，现任上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科主任；中国医药生物技术协会神经修复与再生分会主任委员；中华医学会神经病学分会常务委员；中国医师协会神经内科医师分会常务委员；中国医师协会神经修复学专业委员会常务委员；中国医师协会神经内科医师分会神经免疫学组组长；中华医学会神经病学分会神经免疫学组副组长；上海领军人才、优秀学术带头人、医学领军人才；国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项-首席科学家。