首都医科大学附属北京朝阳医院心内科 王洪江 张大鹏

　　经导管主动脉狭窄瓣膜置入术（Transcatheter Aortic Valve Implantation，TAVI）或称为经导管主动脉狭窄瓣膜置换术（Transcatheter Aortic Valve Replacement，TAVR），本年度内进展略显缓慢，但仍不乏亮点（本文以下无特殊情况下，统称为TAVI）。

 

 

　　卒中目前仍是一个TAVI后严重的并发症。回顾2012年到2017年STS/ACC TVT注册研究，发现TAVI后患者所有类型卒中的发生率为2.27%，其中缺血性卒中的发生率为2.05%。严重卒中后75%的患者残留一定水平的功能异常，40%患者永久性遗留中-重度残疾，仅有44%患者卒中后能继续工作，而且发生严重卒中后1年（67% vs. 12%）及2年（83% vs. 20%）患者病死率明显升高。

　　美国相关指南建议，对于未接受抗凝治疗的患者，TAVI后应将阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗（Dual antiplatelet therapy，DAPT）3至6个月，然后再终身服用阿司匹林。欧洲指南同样建议在手术后早期进行DAPT，但这一建议主要参考冠状动脉支架相关研究结论[1]。

　　目前，TAVI器械研发进入平台期，而TAVI相关的治疗方案成为研究热点，多个试验对不同治疗方案进行对照研究。

 

　　A、POPular TAVI研究队列A（阿司匹林 vs. DAPT）

　　POPular TAVI研究（Anti-platelet Therapy for Patients Undergoing Transcatheter Aortic-Valve Implantation）是探讨TAVI术后抗栓方案的前瞻性、随机、对照、多中心临床试验，此研究分为两个队列。

　　欧洲17个中心进行的试验队列A[2]，入选不需要抗凝治疗的665例患者（平均年龄80岁；女性占48.7％），1:1随机接受阿司匹林单药治疗（n=331例）或DAPT治疗3个月（n=334例），阿司匹林的剂量为每天80至100 mg，氯吡格雷的剂量为每天75 mg，随访时间为1年，队列A入选情况见图1。

 

图1. POPular TAVI研究队列A入组情况

　　两个主要终点（安全终点）都支持单独使用阿司匹林（见图2）：

　　所有出血：15.1％和26.6％（RR=0.57；95％CI：0.42～0.77）

　　与手术无关的出血：15.1％对24.9％（RR=0.61；95％CI：0.44～0.83）

 

图2. 主要终点

　　试验中还有两个次要结果（疗效终点，见图3）

　　心血管死亡、与手术无关的出血中风或心肌梗死的复合终点，单独使用阿司匹林组占优势（23.0％ vs. 31.1%，P<0.001，RR=0.74；95％CI：0.57～0.95）

　　心血管死亡、缺血性中风或心肌梗死（myocardial infarction，MI）的复合终点，在两个试验组中的发生率相似：单独使用阿司匹林时为9.7％，使用阿司匹林加氯吡格雷时为9.9％（非劣效性P=0.004）

 

图3.次要终点

　　研究结果显示，在TAVI术后且无口服抗凝药（oral anticoagulant，OAC）指征的患者中，阿司匹林单药治疗较双联抗血小板 （阿司匹林+氯吡格雷）显著降低出血风险，而预防心血管事件的疗效相当，整体临床净获益提升。

 

　　B、荟萃研究（阿司匹林 vs. DAPT）

　　近期一项荟萃研究[3]，入选POPular TAVI[2]（A组：665例患者）、ARTE研究[4]（222例患者）、SAT-TAVI研究[5]（120例患者）、Ussia et al 的研究[6]（79例患者）四项试验，总共1086例患者（平均年龄80岁；女性占44％），平均随访时间为7个月。

　　安全性指标：在接受TAVI治疗的严重症状性主动脉瓣狭窄患者中不需要抗凝治疗时，阿司匹林单药治疗似乎比DAPT更好，单独使用阿司匹林与临床上明显出血的风险较低（HR=0.49；95％CI：0.32～0.75）。

　　疗效性指标：阿司匹林和DAPT之间在全因死亡率（HR=1.00；95％CI：0.62～1.62）或中风（HR=1.05；95％CI：0.58～1.90）之间没有差异，每个纳入试验均有类似结果呈现（见图4）。

 

图4. 阿司匹林和DAPT之间在全因死亡率或中风方面没有差异

 

　　二、合并AF患者TAVI术后抗栓治疗

 

　　据报道，接受TAVI的患者中已有AF的患病率为16％至51％[7]，与窦律节律相比，AF患者接受TAVI随访1年时发现其与全因死亡率升高显著相关。

　　欧洲指南建议，对于已知患有AF且接受TAVI的患者，应使用维生素K拮抗剂（VKA）进行终身口服抗凝治疗[1]。但是，患者依从性要求高、治疗窗口狭窄以及多种食物和药物相互作用等多方面原因限制了VKA的使用，特别是老年患者和患有多种慢性疾病的患者中。直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulant，DOAC）是接受TAVI后需要口服抗凝药的另一个选择，目前抗栓治疗方案的选择相关研究正在进行。

　　A、POPular TAVI研究队列B（OAC vs. OAC+氯吡格雷）

　　2020年美国心脏病学会（ACC）会议公布该研究的队列B[8]，入选需要口服OAC的患者（95%以上合并AF，平均年龄81岁；45％的女性）313例，1:1随机分配到OAC组（VKA或其他口服抗凝剂，n=157）vs. OAC+氯吡格雷组（75mg qd 3个月，n=156），主要终点为1年内非手术相关的出血，队列B入选情况见图5。73％的患者使用VKA，两名患者接受了低分子量肝素治疗，其余所有患者都使用DOAC。

 

图5. POPular TAVI研究队列B入组情况

　　两项主要终点（安全终点），均支持单独使用OAC（见图6）：

　　任何VARC-2出血（21.7％对34.6％；RR=0.63；95％CI：0.43～0.90）

　　非手术出血（21.7％ vs. 34.0％；RR=0.64；95％CI：0.44～0.92）

　　与手术相关的出血仅定义为BARC 4型以上的严重出血，试验中仅记录了一次严重出血（氯吡格雷组）。

 

图6.主要终点

　　两项次要终点（疗效终点），都证明了单独的OAC与OAC加氯吡格雷对比的非劣效性(见图7)：

　　心血管死亡率、非过程性出血、全因卒中或MI的复合终点（31.2％ vs. 45.5％；RR=0.69；95％CI：0.51～0.92）

　　心血管死亡率、缺血性中风或MI的复合终点（13.4％ vs. 17.3％；RR=0.77；95％CI：0.46～1.31）

 

图7.次要终点

　　研究提示对于需要抗凝的TAVI术后患者，单纯OAC较OAC+氯吡格雷减少出血事件，且不增加血栓栓塞风险。

　　B、GALILEO研究（利伐沙班+阿司匹林 vs. DAPT）

　　利伐沙班可直接抑制凝血因子Xa，并已证明可在不同的临床状况下降低血栓栓塞的风险，每日10mg剂量已在数个国家被批准用于预防静脉血栓栓塞。然而，利伐沙班应用于TAVI后抗凝来预防TAVI后血栓栓塞事件的证据不足。

　　GALILEO研究[9]是一项随机、开放标签试验，将TAVI成功后无口服抗凝治疗明确适应证的1644例患者随机分组，分为接受每日10mg剂量的利伐沙班组（前3个月联用每日75～100 mg剂量的阿司匹林，n=826）或每日75～100 mg剂量的阿司匹林组（前3个月联用每日75 mg剂量的氯吡格雷，n=818），主要疗效终点是由死亡或血栓栓塞事件构成的复合结局。入选情况见图8。

图8. GALILEO研究入组情况

　　主要疗效终点：随访中位17个月后，利伐沙班组105例患者和阿司匹林组78例患者发生了死亡或首次血栓栓塞事件（每100人·年发生率分别为9.8例和7.2例；利伐沙班RR=1.35；95％CI：1.01～1.81；P=0.04），见图9。

 

图9. GALILEO研究主要疗效终点

　　主要安全终点：大出血、导致失能的出血或危及生命的出血。两组分别有46例和31例患者发生了大出血、导致失能的出血或危及生命的出血。（每100人·年分别发生4.3例和2.8例；RR=1.50；95％CI：0.95～2.37；P=0.08），见图10。

 

图10. GALILEO研究主要安全终点

　　在TAVI成功后无口服抗凝治疗明确适应证的患者中，每日10 mg剂量利伐沙班的治疗策略与抗血小板策略相比，前者具有较高的死亡或血栓栓塞并发症风险，无法有效预防重大不良心血管事件，同比所有原因死亡率（由于过度的非心血管死亡）以及严重出血事件增加。出于安全性考虑，数据和安全监察委员会提前终止了本试验。

 

　　C、OCEAN-TAVI研究（DOAC vs. VKA）

　　日本的OCEAN-TAVI研究[10]是一项前瞻性、多中心、观察性队列研究，目的是比较多中心队列TAVI后AF患者使用DOAC和VKA之间长期全因死亡率比较，以及出血和局部缺血事件的风险。该研究包括2013年10月至2017年5月之间接受TAVI的2588例患者。403例接受抗凝治疗的AF患者（33.3％是男性，平均年龄为84.4±4.7岁），平均CHA2DS2-VASc得分为5.1±1.1。其中227例服用DOACs（56.3％），176例服用VKA（43.7％），中位随访时间为568天，入选情况见图11。

 

图11. OCEAN-TAVI研究入组情况

　　安全终点：两组之间出血和卒中发生率相似，见图12。

 

图12.安全终点

　　疗效终点，应用两种模型进行评价（见图13）：

　　多元Cox回归模型分析：DOAC组与VKA组相比，全因死亡率的发生率降低（10.3％：23.3％；RR=0.391；95％CI：0.204～0.749；P=0.005）。

　　治疗逆概率权重（inverse probability of treatment weighting，IPTW）分析：DOAC组与VKA组相比，全因死亡率的发生率降低（10.2％：20.6%；IPTW-RR=0.531；95％CI：0.294～0.961）。

 

 

　　与VKA相比，DOAC可以降低伴发AF患者TAVI成功出院31天至2年之间的长期全因死亡率，见图14。

 

　　D、其他研究

　　目前正在进行相关方面的研究，包括ATLANTIS研究（阿哌沙班相比VKA进行抗凝治疗的策略优势）、ENVISAGE-TAVI AF研究（依度沙班对比VKA对净不良临床事件和严重出血的影响）、AVATAR研究（TAVI后12个月净临床收益方面，单一抗凝治疗优于抗凝和抗血小板治疗的组合）等。希望这些正在进行的研究，对行TAVI后提出相对合理的抗凝剂使用方案，尤其是在当前指南推荐的抗血小板治疗证据缺乏的情况下，至少需要寻找近期植入支架及TIA发作时抗血小板治疗方案的证据，解答我们某些方面的困惑。

 

　　E、WATCH-TAVR试验（Watchman+VKA+阿司匹林）

　　TAVI人群中普遍存在AF，但是，某些TAVI患者不适合口服抗凝药物，接受抗凝药物后并发症的风险更高。在这些类型的患者中，降低中风风险的一种可能方法是使用Watchman?设备（波士顿科学公司）左心耳封堵及同时进行TAVI，WATCH-TAVR试验中正在评估这一想法。

　　WATCH-TAVR试验（WATCHMAN for Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Transcatheter Aortic Valve Replacement）是一项前瞻性、多中心、随机对照试验。该研究最多将招募350例受试者，其中175例患者随机接受TAVI+药物治疗，另外175例患者随机接受同时进行TAVI+Watchman治疗，以积累必要的191个主要事件，随机接受Watchman装置的患者将在术后6周内接受华法林和阿司匹林抗凝治疗。主要终点是1年内所有原因的死亡率，中风或出血的综合结果。试验2017年开始，将对患者进行总共2年的随访，预计2022年结束。

 

 

　　TAVI相关栓塞物质包括急性血栓、组织栓塞、瓣膜组织、动脉壁、钙化组织、器械输送相关脱落物质等。栓塞保护装置主要有两种类型：基于过滤器的栓塞保护装置和基于使碎片远离大脑的栓塞保护装置，一些设备同时具备上述两种方法。脑血栓保护装置理论上可以有效降低并阻挡落至中枢神经系统的血栓，从而降低临床事件发生率。

　　Sentinel ?（波士顿科学公司）中枢系统保护装置是美国唯一批准使用的过滤器系统，它可以捕获所有接受TAVI的患者的碎屑，但不同设备在捕获碎屑的大小方面存在差异。PROTECTED TAVR试验（Stroke PROTECTion With SEntinel During Transcatheter Aortic Valve Replacement）探索TAVI操作期间通过Sentinel?中枢系统保护装置减少脑卒中发生，目前试验正在进行中。

 

　　四、患者适应证方面进展

 

　　A、Partner 3试验2年随访结果

　　ACC 2019公布了Partner 3研究一年结果，该试验入选1000名低外科手术风险的严重主动脉瓣狭窄患者，随机分配经股动脉TAVI（使用球囊扩张瓣膜Sapien 3）或外科手术（surgical aortic valve replacement，SAVR）。ACC 2020公布了Partner 3试验2年结果，见图15。

　　1年期结果显示，TAVI在联合主要终点事件比外科手术明显占优，7.1％的差异转化为48％的治疗效果。2年随访结果可以看到，TAVI相对外科手术领先的优势在逐渐减少，目前是5.9％的差异转化为37％的治疗效果，仍然满足非劣效性研究结果（P=0.007）。TAVI的主要终点（死亡+卒中+再住院）发生率仍低于SAVR组（11.5 % vs. 17.4 %，P<0.001）。

　　在第1年时，TAVI组死亡+脑卒中低于SAVR（1.0% vs. 3.1%），但TAVI 组1～2年随访期间发生死亡+卒中事件较 SAVR 组更多，使得在2年随访时两组死亡+脑卒中无差异（3.0% vs. 3.8 %）。

　　在1～2年随访期间，两组在血流动力学以及轻度、中度瓣周漏等指标均未有显著差异。

 

图15. Partner 3试验2年结果

　　该研究结果为低危患者行TAVI增添了有力的证据。2019年，美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧盟CE认证体系已批准Sapien 3、Sapien 3 Ultra、CoreValve Evolut R和CoreValve Evolut PRO可用于外科手术低危的严重主动脉瓣狭窄患者。

　　我国《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识（2020更新版）》[11]根据最新临床试验结果，将高龄、外科手术低危险纳入相对适应证，故此TAVI目前已经覆盖整个主动脉瓣狭窄疾病谱，包括不适合外科手术的高风险或中风险患者，低风险患者也能使用瓣膜植入。

 

 

　　二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）是主动脉瓣常见形态异常，有多种分型方法，使用较多的是2007年的SIEVERS分型方法，分为0、Ⅰ、Ⅱ型，先天性二叶式畸形多为0型，1个瓣叶交界融合为Ⅰ型，2个瓣叶交界融合为Ⅱ型。

　　BAV常常合并严重钙化病变，因为仅仅有两叶瓣膜，扩张将更加困难，对不同人群（不一定在低风险患者中）进行的回顾性分析表明，BAV狭窄患者行TAVI后植入起搏器发生率更高，瓣周漏发生率更高。目前欧美尚未将BAV钙化性狭窄列入TAVI适应证。既往BAV畸形通常是通过外科主动脉瓣置换术来治疗，对于低危患者，是否可以通过TAVI来治疗，仍需进一步研究。但越来越多证据显示，BAV患者行TAVI效果不劣于SAVR。

 

　　A、LRT Bicuspid研究

　　LRT Bicuspid研究[12]在CRT 2020上发表，并发表在JACC Cardiovasc Interv上，是一项前瞻性、多中心研究，并且是FDA批准的首个也是唯一的一项评估低外科手术风险BAV狭窄行TAVI可行性的试验。主要终点是30天时的全因死亡率，2016年至2019年，在6个中心对61例有症状、严重低危BAV狭窄患者（Sievers I型：78.3％）进行了TAVI。平均年龄为68.6岁，男性为42.6％，入选情况见图16。

 

　　TAVI组出院后30天内，死亡率为零，无致残性卒中。新的永久性起搏器植入率为13.1％；仅有1名患者在30天出现中度瓣周漏。TAVI在BAV狭窄患者中似乎是安全的，且住院时间短。尽管起搏器植入率更高（BAV为13.1％，三叶瓣为6.5％），但该结果与通过TAVI治疗的三叶瓣主动脉瓣膜（TAV）狭窄低危患者的主要研究结果相当。

 

　　B、STS/ACC TVT注册研究

　　在一项分析ACC/STS TVT注册研究[13]中，2015年7月至2018年9月之间，共有932例BAV狭窄患者使用Evolut R或Evolut PRO（Medtronic）行TAVI术，将这些患者与同一时期接受过TAVI的26 154例TAV狭窄患者中929个患者匹配对进行比较，入选情况见图17。

图17. ACC/STS TVT注册研究入组情况

　　疗效评价：

　　BAV对比TAV两组30天的全因死亡率（2.6％ vs. 1.7％；P=0.18）、1年（10.4％ vs. 12.4％；P=0.63），见图18。

　　卒中时的死亡率30天（3.4％ vs. 2.7％；P=0.41）和1年（3.9％ vs. 4.4％；P=0.93），两者之间没有明显差异。

图18. BAV对比TAV两组30天的全因死亡率

　　结果显示，在外科手术风险增加的患者中，TAVI用于BAV狭窄安全性可接受，并发症发生率低。

 

　　六、展 望

　　目前，随着TAVI相关器械不断改进，TAVI相关的治疗方案成为研究热点，多个试验对不同治疗方案进行对照研究，期望能解决我们关于TAVI治疗的部分疑惑。

　　虽然2020年新冠疫情造成国内外瓣膜介入临床及实验研究放缓，随着疫情逐渐缓解和控制，同时伴随新一代TAVI瓣膜Sapien 3和Venus-A plus也相继在国内上市，国内多家医院甚至包括地级市医院已经相继开展TAVI手术，2021年TAVI总量有望超过去年，中外瓣膜介入治疗必将异常火热。同时我们热切盼望国内开展中国人自己的TAVI相关前瞻性研究，为国人主动脉瓣疾病治疗提供可靠的数据和支持。

　　▼参考文献

　　1.Baumgartner， H.， et al.， 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J， 2017. 38(36): p. 2739-2791.

　　2.Brouwer， J.， et al.， Aspirin with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med， 2020. 383(15): p. 1447-1457.

　　3.Osman， M.， et al.， Meta-Analysis of Aspirin Monotherapy Versus Dual Antiplatelet Therapy After Transcatheter Aortic Valve Implantation. Am J Cardiol， 2020. 135: p. 187-188.

　　4.Rodes-Cabau， J.， et al.， Aspirin Versus Aspirin Plus Clopidogrel as Antithrombotic Treatment Following Transcatheter Aortic Valve Replacement With a Balloon-Expandable Valve: The ARTE (Aspirin Versus Aspirin + Clopidogrel Following Transcatheter Aortic Valve Implantation) Randomized Clinical Trial. JACC Cardiovasc Interv， 2017. 10(13): p. 1357-1365.

　　5.Stabile， E.， et al.， SAT-TAVI (single antiplatelet therapy for TAVI) study: a pilot randomized study comparing double to single antiplatelet therapy for transcatheter aortic valve implantation. Int J Cardiol， 2014. 174(3): p. 624-7.

　　6.Ussia， G.P.， et al.， Dual antiplatelet therapy versus aspirin alone in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation. Am J Cardiol， 2011. 108(12): p. 1772-6.

　　7.Tarantini， G.， et al.， Atrial fibrillation in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation: epidemiology， timing， predictors， and outcome. Eur Heart J， 2017. 38(17): p. 1285-1293.

　　8.Nijenhuis， V.J.， et al.， Anticoagulation with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med， 2020. 382(18): p. 1696-1707.

　　9.Dangas， G.D.， et al.， A Controlled Trial of Rivaroxaban after Transcatheter Aortic-Valve Replacement. N Engl J Med， 2020. 382(2): p. 120-129.

　　10.Kawashima， H.， et al.， Direct Oral Anticoagulants Versus Vitamin K Antagonists in Patients With Atrial Fibrillation After TAVR. JACC Cardiovasc Interv， 2020. 13(22): p. 2587-2597.

　　11.中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会， 经导管主动脉瓣置换术中国专家共识(2020更新版). 中国介入心脏病学杂志， 2020. 6(28).

　　12.Waksman， R.， et al.， Transcatheter Aortic Valve Replacement in Low-Risk Patients With Symptomatic Severe Bicuspid Aortic Valve Stenosis. JACC Cardiovasc Interv， 2020. 13(9): p. 1019-1027.

　　13.Forrest， J.K.， et al.， Transcatheter Aortic Valve Replacement in Bicuspid Versus Tricuspid Aortic Valves From the STS/ACC TVT Registry. JACC Cardiovasc Interv， 2020. 13(15): p. 1749-1759.

　　专家简介

　　张大鹏 医学博士，主任医师，首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心一病区主诊医师，中华医学会内科学分会青年委员会委员，中华中医药学会介入心脏病学分会青年委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业青年委员会常务委员，卫生部全国心血管病介入诊疗技术培训（冠心病介入）导师，《中国介入心脏病学杂志》青年编委，《医学研究生学报》青年编委，《东南国防医药》青年编委。毕业于首都医科大学，2011年曾于美国德克萨斯州心脏病研究所/St.Luke’s医院研修心导管技术，主要从事急性冠脉综合征的介入与临床研究，自2011年以来每年完成PCI术 1000余例。参与北京市自然基金1项，为主完成多中心临床试验3项，获省科技进步二等奖1项。发表中华论文20余篇，多篇论文于美国、欧洲、日本、韩国等大型国际会议发言并获奖，参编专著30余部。为2014年北京朝阳医院优秀带教老师、2012年北京朝阳医院优秀医师、2010年中国健康促进与教育协会教育标兵。

　　王洪江，医学博士，副主任医师。博士期间师从首都医科大学附属北京朝阳医院心内科杨新春教授，2013年毕业后于北京朝阳医院心内科工作，多年来一直从事心血管疾病的临床工作和心血管介入诊疗工作。承担北京市自然科学基金、国家自然科学基金2项，参与研究项目5项，第一作者发表SCI论文4篇，发表其他SCI论文及核心期刊论文十余篇。