中国是心血管疾病的大国，根据2019年《中国心血管健康与疾病报告》数据[1]显示，我国心血管病现患人数3.30亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，疾病负担沉重。
中国是心血管疾病的大国，根据2019年《中国心血管健康与疾病报告》数据[1]显示，我国心血管病现患人数3.30亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，疾病负担沉重。抗血小板药物在心脑血管疾病的防治中不可或缺，但其中代表药物——阿司匹林和氯吡格雷却被认为对消化道有损伤作用，而令一些医师患者对其产生了顾虑。不过，误解产生于未知，以下内容，将帮助各位读者认清这种两种药物对消化道的影响，以及损伤防治策略。
吴开春教授
空军军医大学西京医院
中华消化病学分会副主委
抗血小板药物导致消化道损伤的机制
动脉粥样硬化是心血管疾病的重要机制之一，临床以调脂、降压、抗血小板等治疗为基础，是心血管疾病长期二级预防的三大基石类药物。其中抗血小板药物常出现消化道出血等不良事件，令临床医生和患者饱受困扰。氯吡格雷和阿司匹林是临床常用的抗血小板药物，因其发挥作用机制的不同，导致的出血和消化道损伤也有所区别。
阿司匹林作为环氧化酶（COX）抑制剂，其主要成分为乙酰水杨酸，其对消化道作用机制主要为：
乙酰水杨酸直接刺激损伤消化道黏膜，直接导致或加重溃疡、出血等消化道损伤。
抑制环氧合酶活性和前列腺素分泌，引起胃酸分泌增加，削弱黏膜屏障。
抑制血栓素A2合成，抗血小板聚集。
氯吡格雷作为P2Y12受体抑制剂，主要通过抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合，其对消化道作用机制主要为：
调节胃黏膜血管内皮生长因子A165 (VEGF-A165)及胃黏膜内皮抑素(ES)的表达，以抑制溃疡底部的微血管形成，使损伤黏膜修复受阻。
通过抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合，抗血小板聚集。
由此可见，阿司匹林可直接导致或加重消化道损伤，而氯吡格雷不会直接损伤消化道，而是可能延缓愈合。
抗血小板药物相关临床研究出血数据
氯吡格雷与阿司匹林作为代表性的抗血小板药物，具有大量的循证证据，在其直接对比的国际多中心III期临床试验CAPRIE研究中[2]，在19 185例动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者中，氯吡格雷相比阿司匹林显著降低复合血管事件（相对风险比降低8.7%，P=0.043），阿司匹林组消化道出血，消化不良/恶心/呕吐，消化道反应所致停药率，均显著高于氯吡格雷组（P<0.05）（图1）。
图1. CAPRIE研究在心脑血管疾病患者中氯吡格雷相比阿司匹林消化道出血、消化不良/恶心/呕吐、消化道反应所致停药更低
有观点认为，CAPRIE研究应用阿司匹林的剂量偏高，长期二级预防应用阿司匹林剂量较低，可能会降低消化道相关事件发生率。然而另一项大型临床试验ProFESS研究[3]证实，在20 332例缺血性卒中患者中，25 mg阿司匹林联合双嘧达莫相比氯吡格雷单药，并未降低缺血性卒中复发风险（9.0% vs. 8.8%），且显著增加主要出血、颅内出血、恶心/呕吐/腹泻等消化道反应（头痛、头晕等事件也显著增加，为双嘧达莫常见不良事件）（图2、3）。
图2. ProFESS研究25 mg阿司匹林联合双嘧达莫相比氯吡格雷单药增加缺血性卒中患者出血风险
图3. ProFESS研究25mg阿司匹林联合双嘧达莫相比氯吡格雷单药增加缺血性卒中患者消化道不良事件风险
此外，在一项基于真实世界观察性研究数据的荟萃分析显示，真实世界应用低剂量的阿司匹林消化道出血风险与大型RCT研究相似[4]。由此可见，低剂量的阿司匹林可能仍具有较高的消化道损伤风险。
2019年发表的一项基于29 357例缺血性卒中患者荟萃分析[5]结果显示，氯吡格雷相比阿司匹林显著降低主要心脑血管事件风险，且降低出血事件发生风险（图4）。
图4. 荟萃分析显示氯吡格雷相比阿司匹林显著降低缺血性卒中患者主要心脑血管事件风险，且降低出血事件发生风险
此外，有研究[6]表明急性冠脉综合征(ACS)患者12个月后选用氯吡格雷相比阿司匹林具有更好的药物经济学获益（该分析采用集中采购前原研氯吡格雷价格，实际集中采购后价格下降80%）。
由上述临床研究、真实世界研究、荟萃分析数据可见，氯吡格雷相比阿司匹林在出血、消化道损伤、停药等事件的发生率较低，更具药物经济学价值。
中外临床指南共识对抗血小板治疗期间出血及双抗后转为单抗的相关推荐
2017年ESC冠状动脉疾病DAPT指南[7]更新，ACS患者临床常用双联抗血小板治疗，推荐DAPT联合PPI治疗；
如治疗期间发生出血事件：
轻微出血应考虑缩短双抗时长或将替格瑞洛换用为氯吡格雷，之前未应用PPI者启用PPI；
中度出血停用DAPT转为单抗治疗，优先推荐P2Y12受体抑制剂，特别是上消化道出血患者；
严重出血停用DAPT，推荐P2Y12抑制剂单药治疗，如治疗后仍持续出血或无法治疗考虑停用所有抗栓药物；一旦出血停止，再次评估需要DAPT还是SAPT治疗，优选P2Y12抑制剂，尤其在上消化道出血的患者中；再次启用DAPT应考虑选用氯吡格雷双抗。
2016年《抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议》[8]发布，专家共识建议
无论新型P2Y12受体抑制剂还是延长DAPT疗效均优于传统治疗，单总体出血发生率较高，胃肠道出血发生率也较高，应基于出血风险合理选择。
药理学研究证实不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异，但尚无临床预后终点的研究证据，对于服用氯吡格雷的患者，选择无争议的PPI，根据患者具体情况决定PPI联合应用。高危患者可在前6个月联用PPI，6个月后改用H2受体拮抗剂或间断服用PPI。
2018年《急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识》[9]，
DAPT期间发生消化道出血的患者，在尽快明确出血原因并积极治疗原发病基础上，应权衡出血和缺血风险，决定是否停用抗血小板药物。
轻微出血考虑缩短DAPT疗程或将替格瑞洛换用氯吡格雷，尤其再次出血；
中度出血改为SAPT治疗，倾向于保留P2Y12受体抑制剂，尤其是上消化道出血；
严重出血改为SAPT治疗，倾向于保留P2Y12受体抑制剂，尤其是上消化道出血，如经治疗后仍持续出血或无法治疗考虑停用所有抗栓药物，一旦出血停止，再次评估需要DAPT还是SAPT治疗，优选P2Y12抑制剂，尤其在上消化道出血的患者中；再次启用DAPT应考虑缩短DAPT时间或将替格瑞洛替换为氯吡格雷。
合并急性轻型缺血性卒中或TIA的非血运重建ACS患者，推荐发病早期（24h内）开始阿司匹林联合氯吡格雷治疗，阿司匹林禁忌者科采用氯吡格雷单药治疗，21天后权衡缺血和出血风险决定DAPT或氯吡格雷单药长期治疗。
合并中重度缺血性卒中的非血运重建ACS患者，推荐发病早期（24h）内开始阿司匹林或氯吡格雷单药治疗，2周后权衡缺血和出血风险决定是否恢复DAPT。
2018《急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗专家建议》[10]
具有高危消化道出血风险的ACS患者推荐在氯吡格雷联合阿司匹林DAPT基础上服用PPI 1~3个月；既往有消化道出血史及抗血小板治疗过程中发生消化道出血的ACS患者，应联合应用PPI 3~6个月，其后可考虑继续或间断服用PPI；
DAPT期间发生消化道出血的患者，在尽快明确出血原因并积极治疗原发并的基础上，应权衡出血和缺血风险决定是否停用抗血小板治疗及何时恢复；
轻度出血无需停用DAPT，如有明显出血可考虑首先停用阿司匹林，如出现危及生命的活动性出血可考虑停用所有抗栓药物。病情稳定后，在确保安全的情况下尽快回复抗血小板治疗，一般3~5天后恢复氯吡格雷，5-7天后恢复阿司匹林。
ACS应用DAPT期间发生颅内出血，应停用DAPT，权衡出血和再发缺血事件的风险，于病情稳定2~8周后，适时恢复适度的抗栓治疗，可先启用氯吡格雷治疗，随后继续应用DAPT。
2019年《中国脑血管病临床管理指南》[11]
对于轻型卒中及高危TIA患者，在发病24 h内启动双重抗血小板治疗[阿司匹林100 mg，联合氯吡格雷75 mg/d（首日负荷剂量为300 mg）]，并持续21天，后可改成单药氯吡格雷75 mg/d。
总结
抗血小板药物是心脑血管疾病患者二级预防的基石，然而由于出血、消化道损伤等风险，临床医生在应用时应充分权衡缺血及出血风险。基于上述研究证据和指南共识观点，相较于阿司匹林，氯吡格雷的消化道损伤风险更低，推荐更优，可能是更好的选择。
▼参考文献
[1] 中国心血管健康与疾病报告编写组. 中国心血管健康与疾病报告2019概要. 中国循环杂志， 2020， 35(9): 833-854.
[2] CAPRIE study group. Lancet 1996; 348: 1329–39
[3] ProFESS study group. N Engl J Med 2008;359:1238-51.
[4] Luis A. García Rodríguez et al. PLoS ONE 11(8): e0160046.
[5] Maurizio Paciaroni et al. Hindawi Cardiovascular Therapeutics Volume 2019， Article ID 1607181， 12 pages
[6] Lei Zhang et al. Clinical Therapeutics/Volume 40， Number 12， 2018
[7] Marco Valgimigli， ESC committee of practice guideline. European Heart Journal (2018) 39， 213–254
[8] 《抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议》中华内科杂志2016年7月第55卷第7期
[9] 《急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识》中华心血管杂志2019年6月第47卷第6期
[10] 《急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗专家建议》中华心血管杂志2018年4月第46卷第4期
[11] 《中国脑血管病临床管理指南》节选版—缺血性脑血管病临床管理。中国卒中杂志2019年7月第14卷第7期
专家简介
吴开春教授，空军军医大学，西京消化病院副院长，长江学者特聘教授、国家杰青，中华消化病学分会副主委，中国医师协会消化分会副会长，世界消化病学会常务理事，亚太消化病学会常务理事，全军消化内科专业委员会主。
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