编者按：依洛尤单抗（evolocumab）于2019年1月在我国获批用于动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）的治疗，成为国内首个获批该适应证的PCSK9抑制剂，一年多来已积累丰富的中国临床使用经验。由于新冠疫情的影响，超高危ASCVD患者风险管理高峰论坛暨依洛尤单抗商业上市周年学术活动，于9月23日以线上线下结合的形式在上海、北京、广州多地同步召开，多位国内心血管领域大咖齐聚一堂，共同围绕PCSK9抑制剂在国内ASCVD治疗领域的应用展开精彩讨论。《国际循环》特邀来自中国人民解放军总医院的陈韵岱教授，对本次高峰论坛内容进行了精彩点评。

 

 

　　ASCVD指南变迁，反映PCSK9抑制剂应用之路

 

　　北京大学人民医院的陈红教授以“从国内外指南共识变迁，看超高危ASCVD患者风险管理策略”为题进行报告，陈红教授指出，近年来我国的ASCVD发病和死亡率仍呈上升趋势，虽然降低LDL-C水平有助于降低患者心血管事件和死亡风险，但2018年中国疾控中心开展的一项16万人调查显示，我国极高危ASCVD人群的LDL-C达标率仅有6.8%，急需通过有效降脂治疗控制心血管风险[1]。

 

　　2020年一项基于DYSIS-China数据库2.5万余例门诊患者的研究显示，即使按照《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》的原有标准，即极高危患者的LDL-C靶目标值定为1.8 mmol/L，门诊极高危患者的达标率也仅有26.9%[2]。

 

　　中国心血管疾病医疗质量改善项目（CCC）入组的8万例急性冠脉综合征（ACS）患者中，入院前接受降脂治疗的患者比例仅有50.8%，LDL-C降至1.8 mmol/L的患者仅占30.1%，91.8%的患者仅接受他汀类药物降脂[3]，而既往研究提示，部分ASCVD患者即使接受中、高强度他汀治疗后，心血管事件残余风险仍较高，仍需进一步降低风险[4]。

 

　　近年来国内外指南和共识普遍进一步细化ASCVD患者的危险分层，如2018年 AHA/ACC血脂管理指南提出“极高风险”的概念，这类患者为既往多次发生主要ASCVD事件，或一次主要ASCVD事件合并多种高危因素的极高危患者[5]。

 

 

　　2019ESC/EAS血脂异常管理指南则将全部已确诊ASCVD患者列入极高危范畴，且极高危人群的定义也进一步扩大，列入糖尿病合并靶器官损害、重度慢性肾脏病等人群[6]。2019年的《中国胆固醇教育计划（CCEP）调脂治疗降低心血管事件专家建议》也列出了“超高危人群”，定义合并冠脉多支血管病变、复发ASCVD事件、近期发生过ACS等情况的ASCVD患者危险程度更高，降脂目标应定为<1.4 mmol/L。

 

　　除危险分层进一步细化外，国内外指南对LDL-C的靶目标值推荐也更加激进，反映了LDL-C降得越低越好的治疗趋势。以ESC/EAS指南推荐为例，一级预防对中危患者的靶目标值推荐已从2012年版指南的3.0 mmol/L，降至2019版指南的1.8 mmol/L，二级预防中极高危患者的推荐值更是降至1.4 mmol/L。陈红教授指出，随着靶目标值不断降低，联合降脂治疗的地位也在国内外指南中不断提升。

 

　　如2020年一项真实世界研究显示，按照2019ESC/EAS指南，则仅有7.1%接受高强度他汀降脂的患者，能够达到1.4 mmol/L的降脂目标值，他汀联合依折麦布治疗的达标比例也仅为9.5%，因此绝大多数ASCVD患者必须加用PCSK9抑制剂以实现降脂目标[7]。2019AHA/ACC指南也推荐，对极高风险的ASCVD患者，高强度/最大耐受剂量他汀治疗后若LDL-C≥1.8 mmol/L，可加用PCSK9抑制剂等非他汀降脂药物。

 

　　PCSK9抑制剂的临床使用已有大量循证医学证据，如FOURIER研究提示，以依洛尤单抗为代表的PCSK9抑制剂能使LDL-C降低59%，主要心血管事件发生风险下降15%（HR 0.85）[8]。该研究中患者基线高强度他汀治疗的比例已达到70%，但合用依折麦布的比例仅为5.2%，即研究患者主要降脂方案为他汀+依洛尤单抗。

 

　　FOURIER研究的亚组分析显示，存在多支血管病变、近期发生心肌梗死（MI）、多次发生MI、合并糖尿病等极高危患者，获益相对更加显著，即患者风险越高获益越大[9]。此外依洛尤单抗治疗并未增加不良事件和严重不良事件的发生率，且依洛尤单抗治疗组未检测到中和抗体，提示疗效确切并持续[8]。

 

 

　　陈红教授总结道，随着依洛尤单抗等PCSK9抑制剂的使用时间延长，在临床实践中治疗高危、极高危患者时，PCSK9抑制剂将会体现与他汀类药物降脂类似，甚至更胜一筹的生存获益，从而在他汀类药物的基础上进一步改善ASCVD患者预后[10]。

 

　　精准筛选，把握PCSK9抑制剂的获益人群

 

　　中山大学孙逸仙纪念医院的耿登峰教授以“PCSK9抑制剂的获益人群”为题进行报告，耿登峰教授指出，以依洛尤单抗为代表的PCSK9抑制剂能够快速、大幅降低LDL-C水平，其作用机制和临床疗效已得到大量研究证实，如2020年最新的EVACS研究显示，依洛尤单抗治疗从第1天起，就显著降低NSTEMI患者的LDL-C水平[11]。

 

　　耿登峰教授总结了可从PCSK9抑制剂降脂治疗中获益的7类人群，第一类为高危/极高危，且他汀治疗LDL-C未达靶目标值的患者，欧美国家开展的流行病学调查显示，高危患者降脂未达标的比例普遍超过70%[12]。随着近年来国内外指南进一步降低LDL-C靶目标值推荐，PCSK9抑制剂联合降脂治疗重要性进一步提高。2014年的LAPLACE-2研究证实，依洛尤单抗联合中/高强度他汀可使LDL-C降低59~66%，优于依折麦布+他汀治疗的17-24%[13]。

 

　　第二类获益人群为他汀治疗低反应的患者，由于人体内多种药物代谢酶和转运蛋白参与他汀代谢，这些因素均会影响他汀治疗效果。耿登峰教授介绍了一例国外文献报告的病例，该病例中依洛尤单抗用于瑞舒伐他汀+依折麦布治疗低反应的家族性高胆固醇血症（FH）患者，可使LDL-C快速降低86%，且斑块体积百分比下降，提示良好疗效[14]。

 

 

　　第三类人群为他汀不耐受患者，研究报告的他汀不耐受比例为10~20%，主要原因为肌肉相关副作用，这类患者使用依折麦布降脂效果不佳。GAUSS研究显示，依洛尤单抗治疗他汀不耐受患者的疗效显著优于依折麦布（依洛尤单抗单药为41~51%，依洛尤单抗+依折麦布为65%，依折麦布单药为15%），LDL-C达标比例更高，且仅有2例出现肌肉相关副作用[15]。

 

　　第四类人群为FH患者，FH在普通人群中的发病率较低，但在早发急性心肌梗死患者中的占比近25%[16]。由于FH患者基线LDL-C水平较高，且指南推荐靶目标值也较低，大部分FH患者使用他汀或他汀+依折麦布治疗LDL-C难以达标，需要联合PCSK9抑制剂治疗。RUTHERFORD-2研究提示，依洛尤单抗治疗FH患者12周时，LDL-C水平即可下降60%，以1.8 mmol/L作为目标值的达标率也超过67%，显著优于他汀治疗的2%[17]。

 

　　第五类人群为他汀治疗背景下10年ASCVD风险仍属于高危/超高危的患者，例如IMPROVE-IT研究二次分析提示，即使他汀+依折麦布治疗后LDL-C低于1.8  mmol/L，仍有较高的心血管残余风险，如存在外周动脉疾病合并糖尿病的患者，7年主要事件发生率可达60%，残余风险较高，属于AHA/ACC指南定义的超高危患者[18]。FOURIER等研究数据显示，即使患者基线LDL-C低于1.8 mmol/L，进一步降低LDL-C也可带来心血管获益。

 

 

　　第六类人群为他汀治疗背景下ASCVD高危期患者，PROSPECT研究显示，经PCI治疗的ACS患者，术后3年内累计MACE发生率为20.4%，其中随访第一年的发生率为13.2%，提示存在高危期[19]。EVOPACS研究证实，在ACS患者发病72小时内开始使用依洛尤单抗+他汀类降脂，较他汀类单药治疗显著改善LDL-C达标率，按LDL-C靶目标值为1.4 mmol/L的达标率仍可高达90.1%，且治疗安全性良好[20]，该治疗模式已得到国内外指南推荐。

 

 

　　最后一类人群为确诊ASCVD且合并脂蛋白（a）升高的患者，目前指南认为脂蛋白（a）升高属于ASCVD的风险增强因素，如2019年ESC/EAS指南认为脂蛋白（a）水平>180 mg/dL的患者可能具有ASCVD终身风险，与杂合子型FH患者风险相当。与他汀类药物不同，PCSK9抑制剂可一定程度降低脂蛋白（a）水平[21]，FOURIER研究后续分析也提示脂蛋白（a）水平与依洛尤单抗治疗获益有关[22]，直接降低脂蛋白（a）治疗的临床研究已经启动。

 

　　耿登峰教授总结道，以上人群中的前六类已经被指南公认为PCSK9抑制剂治疗的获益群体，第7类人群则属于临床研究和实践治疗的个人经验，对患者进行准确选择，有利于在临床实践中把PCSK9抑制剂的使用获益最大化。

 

　　专家点评

 

 

　　陈韵岱教授指出，本次高峰论坛上多位专家对PCSK9抑制剂的应用现状、指南推荐和优选人群进行了详尽总结，基于中国临床实践中降脂治疗达标率低，多数极高危ASCVD患者治疗方案仍不够强力和充分的现状，以依洛尤单抗为代表的PCSK9抑制剂在中国患者中的应用前景广阔，对患者群体进行有效分层和筛选，还能进一步扩大治疗获益。期待依洛尤单抗等药物尽早纳入医保，惠及更多中国患者。

 

　　专家简介

 

　　陈韵岱教授，解放军总医院研究生院院长兼心血管病医学部主任，全军老年心血管病研究所所长，主任医师、博士生导师。全军心血管内科专业委员会主任委员、FACC、FESC。牵头国家“十三五”重点研发计划等国家及省部级课题 14项，获国家发明专利 6项，实用新型专利12项，软件著作权 1 项，获总后勤部科技银星、享受国务院特殊津贴、“五洲女子科技奖”、入选军队高层次创新人才工程拔尖人才培养对象。获国家科技进步二等奖 1 项，军队医疗成果一等奖 1 项、二等奖 1 项，军队科技进步二等奖 1 项、“国之名医-优秀风范”、“中国最美女医师”等荣誉称号。近年来，以第一或通讯作者发表 SCI 143篇，5 分以上 20 篇，10 分以上8篇，IF最高18.6。参加临床工作27年，从事冠心病介入治疗21年。担任《Journal of Geriatric Cardiology》杂志（SCI 收录）主编；《中华老年多器官疾病杂志》副主编；《中国心脏介入杂志》副主编；主编《冠脉介入诊治技巧与器械选择（第 3 版）》、《冠脉药物涂层球囊精选病例解析》等专著 8 部。兼任清华大学、南开大学、解放军医学院 3 所高等医学院校的研究生导师，培养了博士后、博士和硕士研究生 50 余人。主办两个国内知名专业会议。

 

　　▼参考文献

 

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