ODYSSEY OUTCOMES研究预设亚组分析：载脂蛋白B亚组

 

　　背景

 

　　载脂蛋白B（Apo B）是富含胆固醇的致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒构成的主要骨架蛋白，包含了所有致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒，主要包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）占90%，和脂蛋白a（lp a），富含甘油三酯的脂质颗粒（包括极低密度脂蛋白，和中密度脂蛋白颗粒，乳糜微粒），每个脂蛋白颗粒中均含有一分子的Apo B。

 

　　Apo B与主要心血管事件风险呈正相关，Apo B越高，心血管事件风险越高。

 

　　PCSK9抑制剂可显著降低急性冠脉综合征（ACS）和慢性冠脉综合征（CCS）患者Apo B的水平，并且减少其心血管事件风险。

 

　　研究目的

 

　　ODYSSEY OUTCOMES研究Apo B预设亚组旨在探讨阿利西尤单抗在近期ACS患者的心血管终点事件的获益与基线Apo B水平的相关性。

 

　　主研究回顾和方法

 

　　ODYSSEY OUTCOMES研究是一项针对心血管临床结局的国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入18 924例近期发生ACS（1~12月内），且接受强化他汀或最大可耐受剂量他汀治疗（合并或不合并其他降脂治疗）但致动脉粥样硬化的脂蛋白水平仍升高（LDL-C≥70 mg/dl和/或Apo B≥80 mg/dl）的患者，患者随机分配到阿利西尤单抗组和安慰剂组，中位随访2.8年，44%患者随访3年以上，部分患者治疗时间长达5年，主要终点为冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中或因不稳定性心绞痛住院治疗的复合事件终点（MACE），次要终点包括全因死亡等，该研究达到心血管事件终点的获益，阿利西尤单抗显著降低ACS患者MACE风险15%（P＜0.001），同时降低全因死亡风险15%（P名义=0.026），且安全耐受性良好。

 

　　ODYSSEY OUTCOMES研究纳入的18 924名患者均监测了Apo B水平，并预设了Apo B亚组分析，根据患者基线Apo B水平分为三个预设亚组：Apo B＜75 mg/dl （n=7330），75~90 mg/dl（n=5874）和≥90 mg/dl（n=5720），并通过Cox风险模型对Apo B水平的变化进行分析，主要终点为主研究的MACE复合终点，旨在评估阿利西尤单抗在近期ACS患者的心血管终点事件的获益与基线Apo B水平的相关性。

 

　　结果

 

　　Apo B水平

 

　　基线Apo B的中位值为79 mg/dl（Q1-Q3，69~93 mg/dl），治疗4个月后阿利西尤单抗治疗组和安慰剂组Apo B绝对值较基线分别下降了 -42.7 mg/dl (SE 0.2) vs.  +0.9 mg/dl (SE 0.2)

 

　　Apo B预设亚组MACE结果（Figure 1）

 

　　根据患者基线Apo B水平分为三个预设亚组：Apo B＜75 mg/dl，75~90 mg/dl和≥90 mg/dl，中位随访2.8年，结果提示基线Apo B水平越高，近期ACS患者的MACE风险越高。

 

　　在三个预设亚组中，阿利西尤单抗降低主要终点事件（MACE）的相对风险值（HR）分别为0.9，0.87，0.8；MACE绝对风险值（ARR）分别为0.8%，1.3%和2.7%，可见基线Apo B水平越高，阿利西尤单抗带来更大的相对风险降低和绝对风险获益趋势，且在不同亚组间，阿利西尤单抗的MACE获益保持一致性（交互P=0.75），均显著降低MACE风险。

 

 

　　Cox风险模型在校正了基线Apo B，人口统计学及临床基线后，在阿利西尤单抗组，4月时Apo B水平与基线Apo B水平相比较，Apo B水平每下降10mg/dl，MACE风险下降6%（HR=0.94，95% CI：0.91~0.96；P＜0.0001）

 

 

　　Apo B预设亚组关键次要终点结果（Figure 2）

 

　　非致死性MI和缺血性卒中在基线Apo B≥90 mg/dl的亚组中，阿利西尤单抗获益更大（HR分别为0.82和0.6，ARR分别为1.7%和0.9%）。但在全因死亡或冠心病死亡的获益中，我们可以看到是在Apo B 75~90 mg/dl亚组中获益最大（HR分别为0.74和0.78，ARR分别为1.1%和0.5%），而阿利西尤单抗在不同亚组的获益趋势与主研究结果保持一致（交互P值分别为0.62、0.60、0.84和0.65），降低关键次要终点（全因死亡，冠心病死亡，非致死性MI，缺血性卒中）。

 

　　结论

 

　　基线Apo B水平越高，近期ACS患者的MACE风险越高。

 

　　不同基线Apo B亚组，阿利西尤单抗的MACE获益保持一致性（交互P=0.75），均显著降低MACE风险，同时提示基线Apo B水平越高，阿利西尤单抗可带来更多的相对风险降低和绝对风险获益趋势。

 

　　阿利西尤单抗能显著降低Apo B水平，且与MACE风险的降低密切相关。

 

　　讨论

 

　　Apo B作为家族性高胆固醇血症的主要基因位点之一，其在胆固醇转运和代谢中起重要的作用，所有致动脉粥样硬化性脂蛋白（LDL-C，IDL-C，VLDL-C，Lpa，CM）均需要Apo B才能完成组装。富含Apo B的脂蛋白颗粒都能穿过内皮层进入动脉壁内膜，导致内膜下脂质集聚，启动炎症反应，进一步发展为动脉斑块，最终导致ASCVD事件1。LDL-C作为Apo B家族中的最主要成员，是目前公认的ASCVD的关键致病因素，同时也有大量的循证学证据表明LDL-C与ASCVD的因果关系。但也有研究发现很多冠状动脉事件发生在LDL-C水平正常的患者中，12项独立流行病学研究（包括233455名被试和22950起事件）的meta分析报告2，在致死性或非致死性缺血性心血管事件的相对风险三者比较，LDL-C最低（RR=1.25），non-HDL-C居中（RR=1.34），Apo B最高（RR=1.43）。本研究亚组再次证实了，Apo B水平越高，ACS患者累计MACE事件风险越高。Apo B作为所有致动脉粥样硬化性脂蛋白的集合体，Apo B可能是ASCVD更好的预测指标。2014年纳入7项他汀治疗RCT研究的Meta分析3表明，与LDL-C和non-HDL-C相比，他汀类药物治疗带来的临床获益更多地与Apo B的降低相关，基于此2019年ESC/EAS血脂管理指南4明确提出降低LDL颗粒和其他富含Apo B的脂蛋白颗粒可显著减少心血管事件，建议使用Apo B进行风险评估，特别是对于高甘油三脂、肥胖、代谢综合征或LDL-C极低的人群，可替代LDL-C作为筛选诊断和管理的主要靶标。

 

　　他汀类药物作为目前降胆固醇治疗的基石，作用机制是通过抑制肝细胞HMG-CoA还原酶的活性，减少胆固醇的合成，由于他汀类药物对LDL-C的降低效果高于VLDL-C，因此，胆固醇酯转移蛋白介导LDL颗粒与VLDL颗粒之间的交换将增加，最终导致LDL颗粒变成富含甘油三酯的VLDL，而VLDL-C与LDLR的结合力更低，因此血浆中清除LDL颗粒的效率会降低。他汀类药物能显著降低LDL-C，降non-HDL-C次之，降Apo B效能最弱5。

 

　　阿利西尤单抗的作用机制是通过靶向结合PCSK9，增加LDLR的循环利用，增加血浆清除LDL颗粒的效率，故阿利西尤单抗能更强效且持续的降低LDL颗粒，同时显著降低其他富含Apo B的脂蛋白颗粒，更强效和全面的降低ASCVD患者的脂质风险。

 

　　参考文献

　　1. J Am Coll Cardiol.2018;72:1141_1156

　　2. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011 May;4(3):337-45.

　　3. J Am Heart Assoc. 2014;3:e000759 doi: 10.1161/JAHA.113.000759

　　4. European Heart Journal (2019) 00， 178

　　5. J Clin Lipidol.2008;2:36–42.

 

　　专家简介

 

 

　　陈竹君 广东省人民医院 心内八区行政主任主任医师、硕士生导师。

 

　　社会任职：美国心血管造影与介入学会FELLOW，广东省介入性心脏病学会冠心病介入专业委员会常委，广东省基层工作委员会委员，卫生部心血管疾病介入诊疗培训基地导师，广东省冠心病健康管理示范中心联合负责人，广州分叉俱乐部(GBC)理事，广东省高阻力俱乐部(RLCGD)副理事长，CCT、EurPCR、CTO CLUB、CIT、SCC、OCC国际会议Faculty。