编者按：第十五届心脏影像及心脏干预大会（CICI 2018）上，中国医学科学院阜外医院顾东风院士发表主题演讲，阐述针对中国人群血脂异常的基因组研究，介绍基因组学在血脂治疗领域的应用。《国际循环》对演讲内容进行整理，以飨读者。

 

中国医学科学院阜外医院 顾东风院士

 

　　影响中国心血管疾病流行的危险因素

 

　　目前，心血管疾病是中国居民死亡的头号杀手。2016年发表的研究结果显示，17种造成心血管疾病负担的危险因素中，高血压、高血脂和高血糖分别与310万、140万和90万新发心血管疾病病例具有相关性。此外，日常饮食中，全谷类食物比例减少、红肉比例增加以及含糖饮料的普及均导致心血管疾病负担增加。

 

 

　　已知的冠心病易感基因中，有100多个涉及血脂等多个代谢通路。此外，未知通路也可能与血脂代谢存在关联。根据国际血脂全基因组关联分析（GWAS）的研究，截至2010年，已定位36个血脂易感基因。全球血脂遗传学研究联盟（GLGC）2010年发表于Nature杂志的文章报道，基于10万人群的研究结果显示，95个基因位点可能与TC、LDL-C、HDL-C或TG具有显著相关性（P＜5*10^-8）。该研究联盟进一步对更大范围的人群展开研究，其2013年发表的基于18万人群的研究结果显示，共有157个基因位点与血脂水平存在显著相关性（P＜5*10^-8）。其中，新增发现位点62个，仅与1种血脂表型（TC、LDL-C、HDL-C或TG）相关的位点共89个，与2种表型相关的位点有55个，与3种表型相关的位点有9个，与4种表型均相关的位点有4个。

 

　　2012年针对中国人群血脂相关基因位点的研究结果显示，针对3.3万中国患者开展的基因组研究中，共鉴定出8个冠心病易感基因，其中4个为国际首次报道。其中，1.6万人中基因区域位点与血脂水平关联的研究结果显示，12号染色体C12orf51（ALDH2）与HDL-C（P=1.4E-08）、TC（P=1.9E-08）和TG（P=9.6E-08）水平均有显著相关性。

 

　　在国际GWAS的研究基础上，进一步开展针对中国人群的GWAS研究，对已验证的17个血脂易感位点进行交叉验证，以判断其中的中国人群特异位点。最终，发现3个中国人群特异血脂易感位点。

 

　　血脂基因与血脂长期变化和高脂血症发生的关系

 

　　2016年发表于Circulation杂志的一项研究中，纳入6428例患者进行队列研究验证血脂GRS与血脂水平的相关性，平均随访1.8年。研究结果显示，随GRS增加，患者的血脂水平增加，高脂血症风险也增加，GRS与二者均呈线性相关。因此，根据血脂相关的单核苷酸多态性(SNP)构建的GRS可以有效预测患者的血脂长期变化以及血脂异常的发病。

 

　　中国人群血脂与冠心病外显子芯片研究

 

　　针对1.4万中国人群外显子组研究的结果显示，共有13个血脂蛋白编码变异，其中6个为1中国人群特异的血脂功能变异。这表明，世界范围内，高脂血症与冠心病存在共同的遗传学基础，少见的功能变异中普遍存在种族差异性。

 

　　2015年的研究结果显示，定制外显子组芯片，共14.5万个变异通过质控并纳入分析，共有19个位点达到全外显子关联水平，发现2个血脂相关新位点，3个与蛋白编码相关的变异为亚裔人群独有的，其中CETP和PCSK9的结果与之前的研究一致。

 

　　血脂异常基因组学

 

　　目前，临床研究结果和基础研究结果均显示，血脂功能位点与冠心病存在相关性。具体表现为，功能变异位点的血脂作用越大，患者罹患冠状动脉疾病风险就越高，几乎所有LDL-C相关的变异位点同时存在冠心病显著相关性。

 

　　血脂异常基因组学迅速发展的近十年来，从单中心到跨种族全球性研究，共积累50万例样本，发现360余个血脂易感基因。进一步发展并推广血脂异常基因组学的研究成果，有助于临床进一步开展个体化血脂治疗，为患者带来更多获益。