编者按：心力衰竭（心衰）是一种危及生命的状态。PARADIGM-HF研究结果表明：在射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低主要终点（心血管死亡和心衰住院）、心血管死亡、心衰住院、全因死亡的风险分别达20%、20%、21%、16%，延缓疾病进展并改善生活质量，且具有良好的安全性。本文对该研究进行深入解读，以飨读者。

 

   

南京医科大学第一附属医院 黄峻教授

 

 

    沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），与以往药物不同的是，它具有双靶点调节作用。①阻断AT1受体：沙库巴曲缬沙坦 200 mg bid所提供的缬沙坦暴露量与缬沙坦160 mg bid相似，而后者是治疗心衰和心肌梗死的推荐剂量（基于Val-HeFT研究和VALIANT研究）。②抑制脑啡肽酶（NEP）：生物标志物分析显示，沙库巴曲缬沙坦200 mg可提供约90%程度的NEP抑制。源于其抑制NEP作用，沙库巴曲缬沙坦400 mg和200 mg qd均可明显降低血压。

 

    PARADIGM-HF研究是迄今为止HFrEF患者中规模最大且地域范围最广的死亡率-发病率试验，是首项评估沙库巴曲缬沙坦改善HFrEF患者发病率及死亡率的研究，共随机纳入47个国家985个中心8442例患者，其中包括中国16家中心351例患者[1~3]。

 

    二、巧妙而自信的临床研究设计

 

    PARADIGM-HF研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦这种慢性心衰治疗新药能否替代传统的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB)，同时抑制NEP和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是否较ACEI单药有更多获益。

 

    该研究最终纳入8399例NYHA分级Ⅱ~Ⅳ级的心衰患者，入组患者被随机分配到沙库巴曲缬沙坦（200 mg bid）组和依那普利（10 mg bid）组，中位随访27个月（图1）。对照组依那普利5 mg bid治疗1~2周后加量至10 mg bid作为经ARB或低剂量ACEI治疗的入组患者理想起始导入剂量。之所以选择依那普利10 mg bid剂量，是因为SOLVD-T研究和CONSENSUS研究均证实依那普利10 mg bid的生存获益。PARADIGM-HF研究中依那普利的日平均剂量（18.9 mg）高于或类似于SOLVD-T研究（16.6 mg）和CONSENSUS研究（18.4 mg）中的剂量。

 

 

 图1. 研究设计

 

    研究主要终点为心血管死亡或心衰住院复合终点累积发生率；次要终点为至全因死亡时间、8个月时KCCQ评分变化、至新发房颤时间、至首次发生肾功能减退时间；安全性终点包括严重不良事件、高钾血症、症状性低血压、血清肌酐升高、血管性水肿、其他不良事件。

 

    三、鼓舞人心的试验结果

 

    1、沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低主要终点风险

 

    结果显示，沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低主要终点风险20%（图2），其中，沙库巴曲缬沙坦可进一步降低心血管死亡风险20%、降低首次因心衰住院风险21%（P均<0.001，图3）。沙库巴曲缬沙坦组有914例（21.8%）患者出现心血管死亡或心衰住院，而依那普利组有1117例（26.5%）（HR 0.8，95%CI：0.73~0.87，P<0.001）。两组分别有711例（17.0%）和835例（19.8%）患者死亡（HR 0.84，95%CI：0.76~0.93，P<0.001）。

 

   

图2. 沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低主要终点风险20%

 

    图3. 沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低心血管死亡风险20%、首次因心衰住院风险21%

 

    美国堪萨斯城心肌病患者生存质量表(KCCQ)是评估心衰患者生活质量特异性量表，由Green在2000年开发共有5个领域，23个条目，KCCQ量表分数越高，患者生活质量越好。HFrEF患者中，KCCQ 分值越低，门诊死亡风险越大。KCCQ每降低5分，全因死亡风险增加11%，CV死亡/住院风险增加12%。在PARADIGM-HF研究中，沙库巴曲缬沙坦治疗组8个月时较基线改善KCCQ各项评分（下图），随访36个月，沙库巴曲缬沙坦可持续改善患者的生活质量，显著优于依那普利。在4、8、12个月时，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦组更少患者KCCQ总症状评分降低≥5分。对于全球不同地区、不同年龄组的心衰患者，沙库巴曲缬沙坦改善生活质量均优于依那普利。不管血糖状态如何，8个月时沙库巴曲缬沙坦组中自认为病情加重(KCCQ评分下降≥5分)的患者比例较少，血糖状态和治疗效果之间未见显著的交互作用。研究中沙库巴曲缬沙坦组改善了患者NYHA分级，更少患者降低≥1级。

 

    3、沙库巴曲缬沙坦较依那普利更安全

 

    安全性方面，沙库巴曲缬沙坦耐受性较好，与依那普利相比较少引起咳嗽、高血钾、肾损伤或因不良反应停药，不增加严重血管性水肿风险，虽然低血压风险增加，但两组因低血压导致停药的比例无明显差异。

 

    1、降低再入院风险

 

    两种治疗对30天再入院风险影响的亚组分析表明，沙库巴曲缬沙坦较依那普利明显降低30天再入院率达26%（图4），即使时间窗延长至60天，亦能明显降低住院风险（图5）。

 

   

图4. 沙库巴曲缬沙坦较依那普利明显降低30天再入院率

 

    图5. 即使时间窗延长至60天，沙库巴曲缬沙坦较依那普利亦能明显降低住院风险

 

    2、改善心衰疾病进展

 

    在改善心衰疾病进展方面，亚组分析显示，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组更少患者因心衰恶化而住院（图6），更少需进行门诊心衰强化治疗，且其他非致死性临床恶化事件风险明显降低（图7）。第4、8、12个月时，沙库巴曲缬沙坦组更少患者NYHA降低≥1级，更少患者KCCQ总症状评分降低≥5分。结果显示，沙库巴曲缬沙坦还能减少心衰症状和活动限制 （P=0.001），延缓生活质量恶化。

 

   

图6. 沙库巴曲缬沙坦组更少患者因心衰恶化到急诊诊治（未正式住院）

 

    图7. 沙库巴曲缬沙坦组较依那普利组明显降低其他非致死性临床恶化事件风险

 

    五、临床突破带来深远影响

 

    沙库巴曲缬沙坦是第一个取得明显临床抗心衰疗效的ARNI，该药不仅是一种血管紧张素抑制剂，且能加强内源性利钠肽的血管舒张作用。PARADIGM-HF研究拥有充足的III期临床试验数据、长达27个月的平均随访时间及深远的临床实践意义。结果显示，沙库巴曲缬沙坦可在RAAS及NEP双靶点发挥作用，相比传统药物依那普利，慢性心衰患者使用该药后因心衰住院率降低、心因性死亡率降低。

 

    沙库巴曲缬沙坦无疑是过去20年内心衰治疗领域的一个突破，研究证实了NEP / RAS 双通道调节是HFrEF治疗的新途径，且沙库巴曲缬沙坦在降低死亡率及发病率方面均优于ACEI，患者生活质量也得到改善。在症状不明显患者中，沙库巴曲缬沙坦带来的死亡率及发病率治疗获益更明显。虽然这部分患者是低危人群，但其预后往往与治疗方案改进密切相关（参考文献即PARADIGM-HF研究），这些看似现有治疗可稳定其病情的患者能够从新治疗方案中进一步获益。

 

    PARADIGM-HF研究结果已对临床实践产生深远影响。心衰治疗整体框架在过去10年未被修改过，基于PARADIGM-H 研究证据，2016年5月，欧洲和美国分别更新心衰指南，均将ARNI作为HFrEF的Ⅰ类推荐。2016年ESC指南指出，对于经ACEI、β受体阻滞剂或MRA治疗后仍有症状的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI治疗，以进一步降低心衰住院和死亡风险。2017年ACC/AHA/HFSA指南推荐，对于慢性HFrEF患者，推荐给予RAS抑制剂或ARNI联合基于证据的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率。对于NYHA分级Ⅱ级或Ⅲ级且能够耐受ACEI或ARB的有症状的慢性HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI或ARB，以进一步降低发病率和死亡率。PARADIGM-HF研究成果或许可向更广泛患者群体推广，即使那些正采用常规疗法的患者也可考虑使用。

 

    参考文献

 

    1. Green et al， JACC 2000; 35:1245-55.

    2. Heidenreich， JACC 2006. 47:4:752-6.

    3. Kosiborod et al. Circulation 2007;115:1975-1981.