刘靖北京大学人民医院
　　β受体阻滞剂在临床中的应用已超过50年，大量的循证证据均证实了其在冠心病尤其是心肌梗死、心力衰竭治疗中的作用，美国、欧洲以及中国的专业指南也均将其作为推荐用药（表1）。
 

　　表1.众多指南均将β受体阻滞剂作为推荐用药
 
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　　近期，美国学者Bangalore 等在《美国医学会杂志》（JAMA. 2012， 308: 1340）上发表的一项针对REACH（Reduction of Atherothrombosis for Continued Health）注册研究的分析表明，β受体阻滞剂治疗并不能降低稳定性冠心病（包括无心肌梗死病史的冠心病以及心肌梗死病史超过1年）患者和仅有冠心病危险因素者的复合心血管事件危险，引起了人们对于β受体阻滞剂在冠心病患者中应用价值的质疑。谁才是β受体阻滞剂治疗最大获益人群？β受体阻滞剂治疗冠心病患者的最佳疗程是多久？
　　分析该项研究，尽管提供了“现实世界”（real world）中β受体阻滞剂的应用信息，但仍然存在一些问题：①该研究虽为前瞻设计的注册研究，但仍属于观察性研究的范畴，并非随机对照研究，因而不能回答“β受体阻滞剂在冠心病患者中是否有效”这样的问题。尽管研究者进行了各种统计学处理及调整，但大量未知、未测量的混杂因素仍会影响结果，因而对于结果的解释需十分审慎，该研究结论的说服力十分有限。②REACH研究入选对象均为门诊患者，纳入该分析研究的患者其冠心病的诊断主要依据既往病史及医疗记录（包括造影、搭桥及运动试验等），并非采用冠状动脉造影——冠心病“金标准”确诊。尽管REACH为国际多中心注册研究，但不同地区间医疗水平及治疗模式的差异使得基线资料极不平衡，涉及该项分析的β受体阻滞剂应用与否的理由无从考证，也未予以交代，偏倚难以避免。③针对β受体阻滞剂对冠心病预后影响的研究分析并非预先设计，而是从整个REACH研究及其延长期随访人群中选取了一部分，且进一步采用了倾向评分匹配，作者也承认有相当一部分患者因无法匹配而未被纳入分析，最终进入统计学分析的患者不足总人群的1/3（研究人群的1/2），降低了统计效能。④包含住院相关事件的次要终点，由于住院时间长短不确定，故采用比值比（OR）代替风险比（HR）（前者为事件率的比较，而后者还兼顾到达事件所用的时间），与主要终点采用的统计学方法不一致。⑤文章未对不同β受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等对预后影响有无差别进行进一步分析，也未分析β受体阻滞剂不同剂量与终点事件之间的关系。
　　实际上，β受体阻滞剂是冠心病、心绞痛患者治疗不可或缺的一部分，其抗心绞痛的效果与长效钙拮抗剂或硝酸酯类药物相同或效果更佳，β受体阻滞剂可有效遏制运动诱发的心绞痛、改善运动耐量并减少有症状或无症状心肌缺血发作。国际多中心心绞痛运动试验（IMAGE）结果显示，美托洛尔减轻运动所致心肌缺血的效果优于硝苯地平。β受体阻滞剂治疗可以通过如下三个方面使冠心病患者受益：①降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少；同时延长心脏舒张期而增加冠状动脉及其侧支的血供和灌注，从而减少与缓解日常活动或运动状态下的心肌缺血发作，提高生活质量。②缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低包括心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率。③长期应用改善患者的远期预后，提高生存率，有益于冠心病的二级预防。
　　β受体阻滞剂长期治疗可显著降低心肌梗死后患者的总死亡率。既往针对心肌梗死后的冠心病患者进行了大量有关β受体阻滞剂与安慰剂或活性药物对照的研究，研究均证实了β受体阻滞剂减少缺血发作、降低再梗死、减少死亡的作用。Freemantle对31项临床试验中24 974例患者进行的汇总分析显示：与安慰剂或其他药物相比，接受β受体阻滞剂治疗的患者总死亡率降低了23% （95%置信区间：15%~31%）；同时再梗死的发生率下降了26%（95%置信区间：17%~34%）。Gottlieb等对201 752例心肌梗死后患者随访2年，结果发现在高龄老人、黑种人、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、血肌酐增高和糖尿病等人群中，出院后长期接受β受体阻滞剂治疗患者的死亡率比未接受β受体阻滞剂的患者约降低40%。
　　在慢性稳定性心绞痛患者中应用β受体阻滞剂对预后的影响，虽缺乏大规模、前瞻、随机对照研究的评价，但在心肌梗死后采用β受体阻滞剂进行二级预防的临床试验中1/3的患者有心绞痛病史。汇总分析显示β受体阻滞剂可显著降低这一亚组患者的死亡率。而2005年Bunch等人的一项观察性研究显示，经住院冠脉造影确诊的冠心病患者，应用β受体阻滞剂长期治疗可以显著提高无心肌梗死及心力衰竭史的稳定性冠心病患者的无事件生存率。
　　尽管Bangalore等强调应用β受体阻滞剂与降低心血管事件风险间缺乏相关性，但其研究仍再次证实近期发生心肌梗死的患者应用β受体阻滞剂可以有一定的获益（复合事件及住院率下降），研究结果与近期指南的推荐相一致。
　　该项观察性研究的价值在于，针对β受体阻滞剂在冠心病患者中的应用提出了问题。而寻找问题答案的最佳方式依然需要通过严格设计的随机对照试验来进行。在心肌梗死发生后β受体阻滞剂究竟应当应用多长时间，有必要进一步开展有关β受体阻滞剂的临床试验。该项研究结果尚不足以颠覆既往临床试验获得的证据及结论，指南不会因此而改变。