刘如1 刘海波1
1中国医学科学院 阜外医院，国家心血管病中心，国家心血管病重点实验室
北京市西城区北礼士路167号
作者简介：
刘如：副主任医师，医学博士，研究领域：冠心病；邮箱：liuru@fuwaihospital.org
通讯作者：刘海波，主任医师，医学博士，研究领域：冠心病；邮箱：liuhaibono1@hotmail.com
编者按
CANTOS研究是“动脉粥样硬化炎症假说”求证之路上的里程碑式研究，2017年研究结果首次发布，ACC 2022年会特色临床试验专场再次公布CANTOS试验二次分析结果，本刊特邀中国医学科学院阜外医院刘海波教授深入解读。
本研究应用CANTOS研究队列进行二次分析，旨在已接受他汀降脂治疗的大样本的心肌梗死(MI)后患者中，评估残余炎症风险和残余胆固醇风险对伴和不伴有慢性肾脏疾病（CKD）的不同影响。CANTOS研究队列来自2011年4月~2017年6月39个国家地区的分中心。此次分析了该队列中9151例MI后稳定的患者。按eGFR是否>60 mL/min/1.73 m2评判有否存在CKD（应用CKD-EPI 2021公式计算eGFR）。
在CKD和无CKD两组患者，降低高敏C反应蛋白（hsCRP）都能减少全因死亡风险。而在CKD和无CKD两个亚人群中，hsCRP水平、白介素6（IL-6）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的预测价值并不同。CKD组，随着血浆hsCRP、IL-6、LDL-C、非HDL-C四分位数升高均与复发不良心血管事件（MACE）风险呈正相关（图1）；而非CKD组，仅血浆hsCRP、IL-6四分位数升高与MACE复发风险呈正相关，LDL-C和非HDL-C四分位数升高与MACE复发风险无关（图2）。因而得出结论，在肾功能受损的MI后患者中，残余炎症风险比残余胆固醇风险对疾病发展更重要。
图1
图2
·点评·
多项关于残余胆固醇风险的著名研究已改变了权威指南推荐。比如：IMPROVE-IT研究发现，在已有他汀治疗下，加用依折麦布，可进一步减低主要终点事件风险6%；而关于PCSK-9抑制剂的获益，FOURIER、SPIRE、ODYSSEY研究结果显示，他汀治疗基础上加用PCSK-9抑制剂可进一步减低主要终点事件风险15~20%。由此可见，不管以何种手段降低胆固醇，都能带来心血管获益，可谓之“胆固醇定律”。
除“胆固醇理论”外，炎症也认为是动脉粥样硬化发生发展的重要机制。此前CANTOS研究，对于高强度他汀治疗，LDL-C已达到70 mg/dL，而hsCRP水平仍不“达标”者，认为有残余炎症风险。CANTOS研究结果示，在他汀治疗基础上，加用卡那奴单抗（白介素1β[IL-1β]单克隆抗体，Canakinumab），能减低主要终点事件风险15~17%。因Canakinumab昂贵，转而对廉价药物甲氨蝶呤、秋水仙碱寄予厚望。随后在COLCOT、LoDoCo2研究中，发现对有炎症残余风险的患者，他汀治疗基础上，应用秋水仙碱0.5 mg一日口服一次，可减低主要终点事件风险23~31%。
本次对于CANTOS研究数据的二次分析，可推测，肾功能和炎症反应、胆固醇水平，对心血管预后的交互作用，应有更为深层、复杂的机制。这些数据为冠心病合并CKD人群抗炎治疗的必要性提供了佐证。同时，基于RESCUE研究结果，正在开展的ZEUS研究，旨在研究IL-6抑制剂（IL-6单抗Ziltivekimab）在动脉粥样硬化性心血管疾病合并晚期CKD患者中有否心血管获益，也将为该药干预CKD患者心血管转归提供循证依据。
参考文献：
1. Ridker P.M. (2016). Residual inflammatory risk: addressing the obverse side of the atherosclerosis prevention coin. Eur Heart J， 37(22):1720-2.
2. Ridker P.M. Everett BM， Thuren T， et al. (2017) Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. NEJM， 377(12): 1119-31.
3. Ridker PM， MacFadyen JG， Glynn RJ， et al. (2018). Inhibition of interleukin-1β by canakinumab and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease. JACC， 71(21): 2405-14.
4. Ridker PM， Devalaraja M， Baeres FMM， et al for the RESCUE Investigators. (2021) IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind， randomised， placebo-controlled， phase 2 trial. Lancet， 397 (10289): 2060-69.
5. Ridker PM， Tuttle K， Perkovic V， et al. Differential impact of residual inflammatory risk and residual cholesterol risk among atherosclerosis patients with and without chronic kidney disease: secondary analysis of the CANTOS trial. Featured Clinical Research， Late Breaking Clinical Trials. ACC， Washington DC Monday April 4， 2022.
专家简介
刘海波，冠心病诊治中心主任医师，教授、博士、硕士研究生导师。
现任中国医学科学院阜外心血管病医院内科主任医师。1987年至今一直在阜外医院心内科（主要是冠心病专科）从事临床、科研及介入诊疗工作。科研方面，重点对“血小板功能与冠心病发作”、“冠状动脉造影病变形态学及其意义”、“一氧化氮与缺血再灌注损伤” 、“冠心病危险因素”及“冠心病介入治疗系列研究”等课题进行过较细致的研究。同时参与某些大规模国际临床研究。已在国内外医学专业杂志上共发表论文60多篇（第一作者）。其中3篇连续获3届全国介入心脏病学论坛优秀论文奖。主编《冠心病介入治疗》专著一部(人民卫生出版社2001);参与编写《冠心病211问答》、《冠心病》、《实用心脏病学》、《阜外心脏病学丛书》等专著4部。
从事专业：心血管内科学。临床特长为冠心病的诊断与治疗，尤其擅长冠心病介入诊疗技术。
刘如 中国医学科学院阜外医院副主任医师、医疗组长。2010年毕业于华中科技大学同济医学院临床医学本硕连读专业，2018年获北京协和医学院研究生院心血管内科专业博士学位。2010年于中国医学科学院阜外心血管病医院心血管内科工作至今，历任住院医师、主治医师、副主任医师。擅长冠心病、肺血管疾病、高血压、外周血管疾病等心血管常见病、多发病的诊治。于云南省阜外心血管病医院对口支援帮扶1.5年。主持云南省国家心血管病区域医疗中心重点项目1项、立信扬帆优化抗栓科研基金项目1项。参与国家级课题2项（“十三五”国家重点研发计划项目1项、国家自然科学基金面上项目1项）、中国医学科学院院级课题3项（中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目1项、中国医学科学院临床与转化医学研究基金1项、中央高校基本科研业务费课题1项）。著有SCI收录期刊论文五十余篇（第一作者8篇），北大核心期刊论文7篇（第一作者）。多次参与国际、国内主流学术会议TCT、TCTAP、CIT、CHC、南方会、钱江会等发言和壁报交流，并曾获得2018南方国际心血管病会议优秀论文一等奖，2019钱江国际心血管病会议优秀论文一等奖等奖项。