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右室肌节收缩抑制和粗肌丝激活在心衰伴肺动脉高压患者中的作用

作者:国际循环网   日期:2023/6/15 15:16:35

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在射血分数降低合并肺动脉高压(HFrEF-PH)的心力衰竭患者中,常发生右心室(RV)收缩功能障碍,并会使预后恶化。然而,这种功能障碍通常不能被标准的临床RV指数检测到,这引起人们的关注,即临床RV指数可能无法反映潜在的肌细胞功能障碍。在Circulation杂志近期发表的一项研究中,描述了HFrEF-PH患者中RV肌细胞收缩抑制的特征,确定临床RV指数所反映的成分,并揭示潜在的生物物理机制。

研究方法

 

前瞻性研究了23例HFrEF-PH心脏移植患者(研究组)和9例器官捐献者(对照组)的移植心脏中分离的RV心肌细胞的静息、钙和负荷依赖性机制。

 

研究结果

 

采用无监督机器学习技术,使用具有最高方差的肌细胞力学数据,产生两个HFrEF-PH亚组,分别对应临床RV功能失代偿(RVd)或代偿(RVc)的患者(图1)。对照组和HFrEF-PH患者人口统计学、临床和组织学特征见表1。

图1. 无监督机器学习识别HFrEF-PH患者两个不同心肌细胞功能的亚组
表1. 对照组与HFrEF-PH组的人口统计学数据与临床特征

这种对应关系是由失代偿的临床RV功能中钙激活的等距张力降低所驱动,而非其他心肌细胞收缩力测量值(图2)。然而令人惊讶的是,许多其他主要的肌细胞收缩指标,包括峰值功率和肌细胞活动僵度,在两组中均受到类似抑制。通过临床指标定义亚组并比较每组中的肌细胞力学特性,获得类似结果。通过建模确定的两个HFrEF-PH亚组(RVc、RVd)中的心肌细胞力学参数见表2。

图2. 等距张力与RV功能的临床指标相关
表2. 两个HFrEF-PH亚组中的心肌细胞力学参数

为测试粗肌丝缺陷的作用,通过肌纤维X射线衍射技术,评估肌原纤维结构。结果发现,与对照组相比,在失代偿(而不是代偿)的临床RV功能中,更多的肌球蛋白头与粗肌丝骨架相关(图3)。这与失代偿的临床RV功能肌细胞中肌球蛋白ATP周转减少相对应,表明无序松弛(DRX)状态下肌球蛋白减少(图4)。DRX比例(%DRX)变化对峰值钙激活张力的影响不同,这取决于患者的基础%DRX,强调精确导向治疗的潜在作用(图5)。最后,增加肌细胞前负荷(肌节长度)使对照组的%DRX增加1.5倍,但在HFrEF-PH两个亚组中仅增加1.2倍,揭示在人类心力衰竭中减少肌细胞活动僵度并扩展Frank-Starling储备的新机制。

图3.HFrEF-PH RVd患者的粗肌丝失活
图4. HFrEF-PH RVd患者中DRX肌球蛋白的比例降低
图5. HFrEF-PH RVc和RVd亚组中DRX肌球蛋白比例的药理操纵

研究结论与临床意义

 

RV肌细胞收缩抑制的许多方面未反映在临床指标中,这突出了RV的床旁评估与RV收缩功能障碍的真实性质之间的明显脱节。DRX肌球蛋白增加可诱导肥厚型心肌病,这些结果首次表明,基础DRX肌球蛋白减少导致一种心力衰竭表型。增加DRX肌球蛋白基础比例,或改善负荷应激状态下DRX肌球蛋白募集的直接肌节作用的药物,应有助于恢复RV收缩储备。

 

参考文献

Vivek Jani , M Imran Aslam , Axel J Fenwick et al.Right Ventricular Sarcomere Contractile Depression and the Role of Thick Filament Activation in Human Heart Failure With pulmonary Hypertension.PMID: 37194598 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064717

 

版面编辑:张冉  责任编辑:任琳琳


心衰肺动脉高压

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