冠状动脉斑块与血脂管理新思考

　　生物标志物：LDL-C、HDL-C及hs-CRP均是与AS相关的重要生物标志物。LDL-C在AS的发病中发挥关键的致病作用，他汀治疗可通过有效降低LDL-C为患者带来心血管获益。但需强调，随着他汀剂量加倍，其降低LDL-C的作用仅增6%，且存在肝损害、肌病、新发糖尿病等不良反应风险。因此，医生亟需进一步探索能更有效降低LDL-C的新治疗策略。

　　遗传与环境：费明翰研究发现，与无早发心血管疾病家族史者相比，有家族史者的后代患心血管疾病的风险增加2倍以上，且即使校正后代本身危险因素后仍如此，提示AS的发生具有遗传学基础。目前，人们通过开展全基因组关联研究，已发现多个与AS发病相关的单核苷酸多态性（SNP），其中位于9p21染色体区域的一组SNPs已在包括中国汉族人在内的多种人群中被证实与冠心病发病密切相关。不过，目前AS遗传学研究受到多种限制。在AS遗传学研究领域亟需进一步开展有关极端人群的研究、miRNAs及转录后调节研究，并在大样本人群中检验遗传因素与环境因素的相互作用。

　　血管床选择性：AS只发生在动脉而不发生于静脉系统，将静脉移植到动脉系统后血管壁组织会逐渐动脉化并最终发生AS病变。在动脉系统内，AS常累及主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及下肢动脉，而很少累及其他血管床；受累血管床中斑块出现于大中动脉而不出现于小动脉；此外，西方人常出现冠状动脉病变，而东方人则更常出现脑动脉病变。亟需进一步开展有关AS病变血管床选择性的血液动力学及分子生物学机制研究。

　　发病机制的网络观与动态观：AS的发病机制涉及复杂和庞大的细胞内信号转导网络，包括血管发育、炎症-免疫、凋亡-自噬、细胞增殖、血管新生、氧化应激及血管老化等过程。对AS病程的新认识提示，明确检出和避免导致斑块破裂的危险因素有可能预防急性心血管事件的发生；冠状动脉斑块的迅速增大与无症状性斑块破裂和修复或斑块内出血有关，需积极干预以避免严重心血管事件；积极控制AS相关危险因素并规范他汀治疗，可将大斑块逆转为小斑块，由易损斑块逆转为稳定斑块，由破裂斑块演变为修复斑块。

　　形态及功能显像：体表超声、多排CT、磁共振的空间分辨率较低，无法显示斑块的坏死核及纤维帽；IVUS可显示斑块面积、血管重构及斑块成分，但无法显示变薄的纤维帽；第二代OCT可准确显示纤维帽厚度及斑块类型，但无法显示斑块炎症。需利用纳米或单克隆抗体将斑块炎症因素或细胞坏死成分与显影剂相结合来显示斑块炎症或坏死核大小，评价斑块易损性。

　　药物与基因治疗：他汀是AS药物治疗的基石，可通过降低血清LDL-C水平发挥作用，同时其独立的抗炎作用日益受到重视。对慢性冠心病，他汀主要通过调脂发挥疗效，但对ACS等急性患者，则主要通过抗炎发生疗效。因此，在分析以心血管事件为终点的他汀临床试验时，应充分考虑到他汀调脂及抗炎的双重作用。

ACS强化降脂治疗：指南与实践的差距

　　LDL-C是他汀调脂治疗的重要干预靶标，自二十世纪70年代问世以来，他汀逐渐成为防治心血管疾病的基石。尤其是对ACS等高危患者，强化他汀治疗也一度成为众指南推荐的降脂策略。哈尔滨医科大学附属第一医院李悦教授认为， 考虑国人的现实特点以及中国临床实践与指南间的差距有助于进一步采取积极举措推进合理强化他汀治疗的现实应用与推广，从而造福更多患者。

　　强化降脂治疗发展历程与指南更新

　　2004年美国NCEP ATPⅢ补充报告，明确指出“对于ACS等高危人群，可将LDL-C降至<70 mg/dl实施强化降脂”，首次提出强化降脂概念。2007年中国成人血脂异常防治指南推荐，对ACS或缺血性心血管病合并糖尿病等极高危患者建议将LDL-C降至80 mg/dl。相关证据表明，与常规他汀治疗相比，强化他汀治疗可为患者带来更多获益，进一步显著降低ACS患者冠心病死亡和非致死性心肌梗死、冠状动脉血运重建及缺血性卒中等发生率。2013年更新的ACC/AHA血脂指南放弃以LDL-C或非LDL-C靶目标值作为治疗目标，强调启动他汀治疗不再依赖基线LDL-C水平，对他汀治疗四大获益人群均可推荐启动合适剂量他汀治疗。随后的ACC/AHA STEMI 2013指南及NSTE-ACS 2014指南均进一步明确强化他汀治疗的理念。

　　强化他汀：指南与实践的差距

　　强化他汀治疗理念问世以来，也一直面临争议。中国学者一直在积极探索到底有多少中国人能从强化他汀治疗中获益？结果发现，强化他汀治疗的优势仅存在于基线LDL-C≥125 mg/dl的患者。而实际上，中国人群平均胆固醇水平低于欧美人群，80%以上中国人群LDL-C水平低于上述水平。另外，鉴于不同人种的药物代谢存在显著差异，中国人群能否耐受大剂量他汀治疗也备受质疑。有研究显示，与常规他汀治疗相比，强化他汀治疗激酶大于10倍，风险可增加近9倍，肝酶大于3倍，风险增加近3倍。中国人群对大剂量、高强度他汀治疗的耐受性及安全性均较差，发生肝毒性、肌肉毒性风险明显高于欧美国家人群。正因如此，2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议，临床应根据患者具体病情确定个体化他汀剂量，在追求LDL-C和（或）非LDL-C达标的前提下，需充分考虑安全性、耐受性及治疗费用问题。

　　目前，我国血脂控制现状不容乐观。PURE研究及HPS2-THRIVE研究等结果表明，血脂异常患者的诊断率、治疗率（尤其是长期治疗依从性）及控制率均较低。CPACS研究提示，治疗费用及不良反应是限制中国他汀患者应用及长期坚持应用他汀的最大障碍。综上可见，我们亟需采取相关举措积极提高中国患者的他汀治疗率和长期治疗依从性。