2005年国际糖尿病联盟在第4届“世界糖尿病日”宣布,全世界糖尿病患者人数已高达1.94亿以上,2025年将上升到3.3亿。而我国每天新增加糖尿病患者3000例,每年大约增加120万例。目前中国约有2400万糖尿病患者,以目前的增长趋势,预计到2025年中国患者将超过5000万,人数仅次于印度,居世界第2位。
糖尿病并发症具有较高致死率和致残率,对患者造成极大的危害。糖尿病慢性并发症包括大血管病变和微血管病变,其中大血管病可以累及心、脑、下肢动脉等,引发脑梗死、心肌梗死和闭塞性动脉粥样硬化等,微血管病变包括糖尿病神经病变、视网膜病变和肾脏病变。糖尿病神经病变(DN)是糖尿病最常见的并发症之一。文献报道DN发病率可高达40%~90%,50%的糖尿病患者在25年内会出现神经病变的临床症状,有10%~18%的患者在糖尿病初诊时就存在神经传导异常。然而其发病机制目前尚未完全阐明,可能是多种因素综合作用的结果。由于其发病率高,国内外对DN进行了广泛的研究,现就其发病机制和治疗等作一简要介绍。
糖尿病神经病变的分类
目前有人将DN分为两类,即中枢神经系统(CNS)损害和周围神经系统(PNS)损害。PNS损害可累及感觉神经、运动神经和植物神经,但以感觉神经最为常见。根据美国ADA及神经病学会l988年San Antonio DN分类,DN 可分为:(1)亚临床型DN:仅由神经电生理检查或感觉神经功能定量测定诊断,而临床上患者常无感觉。(2)临床型DN:患者已有各种感觉与功能异常。根据累及神经纤维种类不同又分为临床弥散性DN,常同时有对称性的感觉神经、运动神经及自主神经病变,这种类型最常见;和相对少见的局灶性DN,如动眼神经麻痹等。
糖尿病神经病变临床表现
由于累及神经部位不同,临床表现多样。如单神经病变起病突然,好发部位为正中神经、尺神经、桡神经及股神经等。单神经病变还常累及颅神经,如第I及IV颅神经,导致眼睑下垂、眼球运动障碍。
弥漫性多神经病变既包括感觉神经病变也包括运动神经病变,除电生理检查异常外,无阳性体征,但患者主观疼痛剧烈,可急性或隐匿性起病,疼痛如刀割样、烧灼样,伴痛觉过敏,可合并本体感觉、振动觉受损,腱反射减弱或消失。出现感觉性共济失调,走路步态不稳如“鸭步”,或有如踏棉花样感觉,四肢远端感觉减退如“手套袜套样”感。
糖尿病性自主神经病变可累及全身各器官系统,表现多种多样。心血管系统:静息状态下心动过速(>90次/分,体位性低血压、卧位高血压及夜间高血压,无痛性心肌梗死;消化系统:胃迷走神经病变可引起胃肌肉松驰、排空蠕动减慢,患者食欲减退、呃逆,肠道肌肉松驰也可引起顽固性便秘,但临床更多见的是腹泻与便秘交替;泌尿生殖系统:骶神经自主神经病变可影响膀胱功能,出现尿潴留,易继发尿路感染,男性可出现阳萎、早泄;周围血管、汗腺出汗异常,腿及足部皮肤干、凉、无汗,但上半身及头部出现多汗症;代谢异常如对儿茶酚胺、胰高血糖素等应激激素的释放减少,对低血糖无感知及无反应。
糖尿病神经病变发病机制
近年的研究表明,糖尿病神经病变是多因素共同作用的结果.其发病机理主要与高血糖引起的代谢紊乱、血管损伤、神经营养障碍、氧化应激、自身免疫及遗传因素等有关。
代谢障碍
持久高血糖使多元醇通路活性增高,被醛糖还原酶(AR)催化生成的山梨醇和果糖因不能分解而大量堆积于周围神经,导致神经细胞内渗透压增高、神经细胞水肿及纤维变性坏死。高血糖状态下葡萄糖可竞争性抑制神经组织摄取肌醇,同时山梨醇途径活跃,使肌醇合成减少,导致神经细胞结构破坏,引起周围神经运动传导速度减慢。
目前认为非酶蛋白糖基化作用与DN关系密切。糖基化终末产物(AGE)堆积于营养神经的血管壁,可使管壁增厚,管腔狭窄,导致神经的缺血、缺氧性损伤。近来研究发现AGE通过减少轴突转运和轴索变性而导致特异性神经细胞的损伤,对神经细胞有直接的毒副作用。
糖尿病时脂肪酸去氧化障碍,亚麻酸及花生四烯酸含量下降,同时细胞膜多不饱和脂肪酸含量也降低,前列环素生成减少,长链脂肪酸蓄积,干扰神经细胞功能。
氧化应激
高糖条件下存在氧化应激,产生的活性氧自由基对神经元DNA和神经蛋白具有直接的损伤作用,此外,自由基尚可促进糖基化终产物的形成,加快一氧化氮(NO)的灭活,引起血管内皮功能紊乱而促发糖尿病神经病变。近来研究发现线粒体超氧化物歧化酶(SOD)2和细胞外SOD3基因多态性亦可增加神经病变发生的危险。
血管因素
糖尿病患者毛细血管基底膜增厚、血管内皮细胞增生、糖蛋白沉积、血黏度增加、血小板功能异常、微血栓形成导致管腔狭窄,易造成神经组织低灌注,同时存在神经内膜平滑肌舒张功能受损和一氧化氮的耗竭及其内膜对其敏感性的减低。
自身免疫因素
有些糖尿病患者出现神经病变与免疫机制有关,针对运动和感觉神经结构的循环自身抗体已被发现,如抗微管蛋白抗体、抗微管相关蛋白抗体等,这些抗体可选择性地损害神经组织。Milieevic等对糖尿病神经病变患者腓脑神经的活检发现,在神经束膜和神经内膜处可见免疫球蛋白lgG、lgM和补体的沉积,推测可能为高糖引起神经血管屏障破坏,机体对某些未知的神经组织产生免疫反应所致。
其他
神经营养因子可以增强神经再生,刺激神经递质的表达,改变神经元的生理特性。有研究发现感觉神经纤维功能障碍的糖尿病患者皮肤存在神经生长因子(NGF)的缺失。一项有关重组人NGF的II期临床试验发现,该因子可以显著改善多发性糖尿病神经病变患者的临床症状。Schwann细胞培养研究和链脲菌素诱导的糖尿病大鼠动物研究显示,胰岛素样生长因子(IGF)-1通过磷脂酰肌醇-3激酶可阻止葡萄糖介导的细胞凋亡,从而达到对神经细胞的保护作用。同型半胱氨酸做为心脑血管病变的独立危险因素,与糖尿病神经病变也存在一定的关系,可能通过氧化应激以及一氧化氮而损伤微血管内皮细胞,影响相关维生素吸收而导致神经病变。
糖尿病神经病变的治疗
病因治疗
纠正高血糖及代谢紊乱
包括血糖、血压、血脂达标,采用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),钙离子拮抗剂(CCB)等降压药物,口服降糖药、胰岛素、阿司匹林、降血脂等综合治疗纠正糖尿病神经病变的多种病理、生理异常。DCCT及一些规模较小的长期前瞻性研究如斯德哥尔摩糖尿病干预研究(随访时间7.5年)、奥斯陆研究(8年)和熊本研究(6年)证实血糖维持在正常水平可以预防及延缓糖尿病神经病变的发生和发展。
营养神经细胞的药物
神经营养药物种类较多,主要有肌醇、必需脂肪酸、神经节苷脂、维生素B1、B12、甲基维生素B12及神经生长因子等。
改善微循环
通过扩张小血管,防止微血栓形成,提高脊髓和周围神经的微循环血流,减少周围神经的缺血性损害。长期随访研究发现改善循环药物可以预防神经病变的恶化。可达到类似作用的药物有前列腺素E1,CCB,ACEI等。
抗氧化药物
常见的抗氧化药物包括谷胱甘肽和α硫辛酸。α硫辛酸是一种强有力的抗氧化剂,可以清除羟基、过氧化物和过氧化基团,生成谷胱甘肽。最近悉尼研究显示静脉给予硫辛酸治疗14周可显著改善神经传导功能和神经症状评分。
其他
醛糖还原酶抑制剂和高级糖基化终末产物抑制剂对改善及预防神经病变可能也有一定的作用,但其有效性仍需进一步临床研究证实。
对症治疗
糖尿病神经病变患者,尤其急性痛性神经病变,疼痛症状非常严重,影响了患者的日常生活质量,因此有效的止痛治疗亦具有重要意义。常用的止痛药物有三环类抗抑郁药和抗惊厥药物,如丙咪嗪、利多卡因、卡马西平等。伴有剧烈疼痛,且对上述药物抵抗的患者可选择麻醉与止痛剂如曲马多、可待因等。有报道显示,使用降钙素皮下注射治疗,1/3患者疼痛可以完全缓解。对于局部疼痛明显的患者可采用局部止痛治疗,如辣椒素膏、三硝酸甘油酯贴膜剂等。