编者按：基于CRYSTAL-AF等研究发现，在隐源性卒中患者中， 随着心电监测的延长，可发现更多的亚临床房颤。目前指南或共识建议对隐源性卒中患者进行长期心电监测。近日JAMA背靠背刊载的两项研究，进一步将长期心电监测的人群扩大至非隐源性卒中患者，并证实植入式心脏监测器（ICM）可较常规体外监测提高亚临床房颤的检出率。

 

 

 

    对于原因比较明确的缺血性卒中患者（如大血管或小血管疾病所导致），既往认为并非房颤的高危人群。然而STROKE-AF研究表明，在大血管或小血管疾病所致的卒中患者中，使用ICM进行监测，在12个月内发现更多的房颤发作。

 

    STROKE-AF是一项在美国33个中心进行的临床试验，旨在探讨大血管或小血管病变所致缺血性卒中患者的不同房颤监测差异。研究于2016年4月至2019年7月期间纳入496例≥60岁或50~59岁，但至少有一个其他卒中危险因素的大血管或小血管相关初次卒中患者。

 

    干预组在初次卒中后10天内接受ICM植入，对照组接受常规的体外心电监测。主要终点为12个月内的房颤（持续超过30s）检出率。

 

    共有492例患者随机入组（ICM组242例，对照组250例），平均年龄67.1岁；女性185例（37.6%）。共有417例（84.8%）完成12个月的随访。中位CHA2DS2-VASc评分为5。

 

    经过12个月随访，ICM组和对照组分别有27例和4例检出房颤，ICM的房颤检出率显著高于常规监护（12.1% vs 1.8%；HR=7.4，95%CI：2.6~21.3；P<0.001）（图1）。在最初30天的随访中，ICM组30天内检出的房颤仅有6例，即仅检测到2.6%的房颤发作，而6个月随访中，ICM组和对照组的房颤检出率分别为7.8%和0.2%， 由此可见大部分房颤是在30天后检出，这意味着常规30天的短期监测可能会导致78%的房颤漏诊。

 

 

图1. 随访12个月的房颤检出率

 

    在植入ICM的221例患者中，有4例（1.8%）发生了ICM手术相关的不良事件（1例部位感染，2例切口出血，1例植入部位疼痛）。

 

    在大血管或小血管病变导致的缺血性卒中患者中，与常规临床管理相比，在12个月内ICM监测能检出更多房颤。未来还需要进一步开展研究，以明确这部分患者识别出房颤是否能带来临床获益。

 

 

 

    患者发生缺血性卒中后，使用体外心电记录仪或ICM进行长期心电图监测的房颤或房扑检出率尚不明确。

 

    PER DIEM是一项来自加拿大的多中心RCT，旨在对比常规体外监测30天与ICM监测12个月的房颤检出差异。研究于2015年5月至2017年11月期间纳入300例缺血性卒中且6个月内无明确房颤诊断的患者，常规组和ICM组各150例。主要终点是发生明确的房颤或可能性大的房颤（≥2分钟的新发房颤）。

 

    300例入组患者中位年龄为64.1岁，女性121例（40.3%），66.3%的患者卒中病因不明，中位CHA2DS2-VASc评分为4。共有273例（91.0%）完成24小时或更长时间的心电监护，259例（86.3%）完成了研究指定的心电监护措施以及12个月随访。

 

    结果显示，ICM组的主要终点事件率为15.3%（23/150），体外监测组为4.7%（7/150），两组间的差异显著（差异为10.7%，95%CI：4.0~17.3；HR=3.29 ，95%CI：1.45~7.42；P=0.003）（图2）。30天内ICM组和体外监测组的检出率分别为4.7%和3.3%；而30天至12个月间的房颤检出率分别为10.7%和1.3%（RR=8.00，95%CI：1.87~34.19，P=0.001）。

 

 

图2. 随访12个月的房颤检出率

 

    该研究表明，在无房颤病史的缺血性卒中患者中，ICM心电监测12个月与延长30天的体外事件记录仪监测相比，ICM心电监测12个月能发现更多的房颤。尚需进一步的研究来比较这些监测方案与临床终点的相关性，以及这些监测方案的成本与效益。

 

 

 

    在美国，20%以上的缺血性卒中是由持续或阵发性房颤所导致；而无症状、低频发作的亚临床房颤，往往在卒中早期无法被识别，但在延长监测中可被诊断。已有众多证据表明隐源性卒中或未确定来源栓塞性卒中（ESUS）患者中存在亚临床房颤。

 

    华盛顿大学医学院的David Tirschwell和Nazem Akoum在同期发表的评论中指出，Stroke-AF研究超越了以往的认识，即在ESUS以外，明确为大血管或小血管疾病所致卒中患者中也存在相当比例的亚临床房颤。两个研究均表明，ICM监测的房颤检出率显著高于常规监测方法；30天监测可能存在不少患者漏诊。

 

    早在2014年发表的两项RCT已探讨过此问题。EMBRACE研究对572例近期隐源性卒中患者的随访发现，30天和24小时监测的房颤检出率分别为16.1%和3.2%（P＜0.001）；CRYSTAL-AF研究对441例隐源性卒中患者的随访发现，ICM监测6个月房颤检出率高于常规监测（8.9% vs 3.2%）。Stroke-AF和PER DIEM两项研究在此基础上进一步扩大了亚临床房颤的监测范围和检出率，包括非房颤和非ESUS缺陷性卒中患者。

 

    然而，缺血性卒中后亚临床房颤检测与临床预后改善之间的最终联系尚缺乏证据。卒中后检测出的亚临床房颤应该如何进行抗凝治疗（二级预防），仍需进一步的RCT来验证，包括亚临床房颤频率和持续时间（治疗的阈值）。

 

    新版ESC房颤指南中，对于早期心房高频事件（AHRE）/亚临床房颤≥24小时、卒中风险高的患者，可考虑应用口服抗凝剂（OAC）治疗。目前已经有2项正在进行的RCT，包括ARTESiA和NOAH-AFNET，旨在探讨抗凝治疗对无卒中病史亚临床房颤患者的卒中一级预防。如果这些研究结果有效，或可外推到二级预防，但也将打破二级预防试验的“平衡”，使其更复杂。

 

    同时，Tirschwell和Akoum还提出了另一个值得的思考问题——只有少数亚临床房颤患者在卒中后才发现房颤，这表明房颤可能是潜在的病理标志，即导致卒中的真正病因是各种心房性心脏病。如果在非房颤相关的缺血性卒中时可以确定和鉴别心房性心脏病，抗凝治疗比抗血小板治疗更有效吗？这将有助于避免对心房性心脏病患者进行长期的心律监测，目前ARCADIA研究正在探讨抗凝治疗和抗血栓药物对预防隐源性卒中的影响。如果正在进行的和未来的试验成功证明抗凝治疗有更好的结果，那么扩大非ESUS缺血性卒中患者卒中时心房心脏病的识别，甚至一级预防，可能是后续研究的方向。

 

    根据Stroke-AF和PER DIEM结果，并结合现有证据来看：（1）在非房颤相关的缺血性卒中后，可检测到大量亚临床房颤，而不仅仅是在ESUS患者中；（2）监测时间越长，检测到的亚临床房颤越多；（3）检测到的亚临床房颤越多，卒中风险越高。目前尚缺少的是一个基于亚临床房颤频率和持续时间的循证阈值，以用于指导开始抗凝治疗。

 

    随着人群年龄的增长和房颤相关卒中（包括亚临床房颤）的发生率增加，确保选择最佳抗血栓治疗的有力证据将变得越来越重要。

 

    参考文献：

 

    [1] Buck BH， Hill MD， Quinn FR， et al. Effect of Implantable vs Prolonged External Electrocardiographic Monitoring on Atrial Fibrillation Detection in Patients With Ischemic Stroke: The PER DIEM Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(21):2160-2168. doi:10.1001/jama.2021.6128

 

    [2] Bernstein RA， Kamel H， Granger CB， et al. Effect of Long-term Continuous Cardiac Monitoring vs Usual Care on Detection of Atrial Fibrillation in Patients With Stroke Attributed to Large- or Small-Vessel Disease: The STROKE-AF Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(21):2169-2177. doi:10.1001/jama.2021.6470

 

    [3] Tirschwell D， Akoum N. Detection of Subclinical Atrial Fibrillation After Stroke: Is There Enough Evidence to Treat?. JAMA. 2021;325(21):2157-2159. doi:10.1001/jama.2021.7429