从国际视野到中国实践：探索中国血脂异常患者的他汀治疗方案

　　1国际循证及指南：他汀治疗具有明确获益

　　以往多项荟萃分析已证明，他汀长期持续治疗明确获益，可显著降低冠状动脉事件和卒中发生率，提高生存率，且获益随治疗时间延长而增加。胆固醇试验共同研究组（CTT）荟萃分析显示，他汀治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每降低1 mmol/L，心肌梗死（MI）或冠心病死亡、卒中或冠状动脉血运重建等事件的发生率均显著下降约20%。Law等对58项比较他汀与安慰剂临床试验的荟萃分析表明，他汀治疗1年、2年及6年以上， LDL-C每降低1 mmol/L可降低MI与心血管死亡风险的幅度分别为11%、24%和36%。

　　基于循证而制订的多个权威指南对他汀在调脂治疗中的地位予以高度肯定。2013年美国心脏病学学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）血脂治疗指南强烈推荐他汀治疗作为降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的调脂药物（I类推荐，A级证据），2014年美国国家脂质协会（NLA）血脂异常管理建议草案也推荐他汀治疗为降低动脉粥样硬化性胆固醇的初始治疗。

　　2反思中国实践：强化治疗并不适用于中国人群

　　临床实践中，他汀的具体治疗方案需根据患者情况进一步细化。近年来，如何权衡他汀治疗的强度和获益风险成为学术热点。中南大学湘雅二医院赵水平教授对此进行了详细阐述，他认为从目前临床研究证据来看，强化他汀治疗并不适合中国患者。中国血脂异常调查研究（DYSIS-China）结果显示，与使用中、低剂量他汀患者相比，使用大剂量他汀治疗的中国患者LDL-C达标率并没有随剂量增加而显著提高（图1）。国际大规模、多中心的HPS2-THRIVE研究表明，应用中等强度他汀治疗，中国患者比欧洲患者LDL-C水平降低更多；而在同等剂量他汀治疗下，中国患者肌病及肝酶升高风险分别是欧洲患者的10倍和3倍以上。以上研究提示，无论是疗效还是耐受性，不同种族患者对于应用他汀治疗的反应性不同。这可能与亚洲与欧美人群在饮食习惯、遗传因子、代谢酶、体重指数等许多方面的差异相关。因此，应根据中国人群自己的特点，探索最适合中国患者的他汀治疗方案。

　　3量体裁衣：定制适合中国患者的他汀治疗方案

　　赵教授结合中国血脂异常人群的特点，对如何制订中国特色的他汀治疗方案进行了深入探索。总的来说，对他汀药物的权衡包括疗效和安全性两个方面。首先从疗效来看，中国患者具有基线LDL-C水平较低和对他汀敏感性更高的特点，因此，更易从标准剂量他汀治疗中获益。根据2007~2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究报告，LDL-C水平<130 mg/dl的患者约占80%；在北京社区居民血脂调查中，这一比例更是高达约90%。药代动力学研究也显示，在给予相同他汀剂量后，亚洲人血药浓度曲线下面积和浓度峰值约为白种人的2倍，提示亚洲人对他汀的药物敏感性更高。美国食品药品监督管理局（FDA）公布的标准剂量他汀平均降脂幅度为38%，因此，从理论上讲，中等强度他汀治疗即可满足大多数中国患者的调脂需求。这一点也获得了循证医学证据的有力支持，PROVE-IT研究表明，对于LDL-C水平低于125 mg/dl的急性冠状动脉综合征亚组患者，普伐他汀标准剂量40 mg与阿托伐他汀强化剂量80 mg的获益无显著差异。作为第一项亚洲人群心血管疾病一级预防研究的MEGA亦表明，非强化剂量的普伐他汀即能有效降低亚洲人群心脑血管事件，为亚洲高脂血症治疗提供了经典循证。现有众多证据均支持，标准剂量普伐他汀即可稳定并延缓动脉粥样硬化斑块生长，全面降低心脑血管事件风险（图2）。

　　其次，从安全性角度来考虑，大剂量他汀单药治疗伴随着不良反应剧增的风险。2013年ACC/AHA血脂治疗指南明确指出，基于安全性考虑，高强度他汀治疗并不适用于亚裔人群。赵教授在会上特别强调，中国患者具有肝病患病率高、老年人群多、他汀治疗依从性差等特点，对药物安全性要求更高。普伐他汀作为唯一的天然水溶性他汀，总的不良事件发生率较低。2011年FDA不良事件报告显示，普伐他汀的肌肉和肾脏安全性较好。一项对72项他汀预防心血管事件随机对照研究、共涉及约16万例患者的荟萃分析表明，与其他他汀相比，普伐他汀导致肝脏不良反应的风险最小。他汀治疗需长期坚持才能获益最大化，而良好的安全性是确保依从性的重要前提。多项临床试验证明，普伐他汀长期治疗对患者无不良影响，具有持久获益。LIPID研究12年随访证实，普伐他汀长期治疗在显著降低心血管事件风险的同时，对患者心理幸福感无不利影响；WOSCOPS研究15年随访发现，普伐他汀治疗5年能显著降低患者随后10年的冠状动脉事件风险，且不增加癌症死亡风险；WOSCOPS研究还显示，普伐他汀长期治疗可降低新发糖尿病风险达30%。

　　赵教授最后总结，鉴于中国患者自身特点，探索适合国情的他汀治疗方案必须且必要。目前证据表明，标准剂量他汀即可满足大多数国人调脂需求，同时应兼顾安全性。

中国老年血脂异常患者的他汀治疗策略

　　1老年患者：需另眼看待的特殊人群

　　中国人民解放军总医院叶平教授专门对老年患者他汀治疗策略进行了深入探讨。目前，中国人口已进入快速老龄化阶段，高龄血脂异常患者的心血管事件风险更高。尽管荟萃分析已证实他汀治疗可降低老年患者心血管事件风险，国内外心血管疾病防治指南/共识也一致推荐老年血脂异常患者应用他汀类药物，但在我国老年患者他汀应用实际情况不容乐观。HPS2-THRIVE研究调查显示，我国仅约50%老年冠心病患者服用他汀类药物。回顾性研究也表明，随着患者年龄增长，他汀的临床处方率显著下降。究其原因，这可能与老年患者使用他汀的有力临床研究证据较少以及临床医生对老年人群长期使用他汀治疗的安全性顾虑有关。

　　2循证领航：评价老年患者他汀应用的证据盘点

　　叶平教授重点回顾了评价老年患者应用他汀的临床研究证据。PROSPER研究是目前唯一专门评价老年患者应用他汀的随机对照临床试验，5804例70~82岁血脂异常患者接受普伐他汀40 mg（n=2891）或安慰剂（n=2931）治疗，平均随访3.2年。主要研究终点是冠心病死亡、非致死性MI、致死性和非致死性卒中。结果表明，普伐他汀40 mg可有效降低老年患者血脂水平，与安慰剂相比的LDL-C、总胆固醇和甘油三酯水平下降幅度分别为34%、23%和13%，超过82%患者达到美国国家胆固醇教育计划成人治疗专家组III（NCEP APT III）指南规定的降脂目标。在改善预后方面，与安慰剂相比，普伐他汀40 mg不仅显著降低冠心病死亡、非致死性MI、致死性和非致死性卒中的主要复合终点发生率15%（P=0.014）（图3），而且显著降低冠心病死亡、非致死性MI的次要终点发生率19%（P=0.006）。PROSPER研究10年随访证实，老年患者长期应用普伐他汀治疗，冠心病死亡风险显著降低，且不增加非心血管死亡和癌症风险。PROSPER研究为他汀药物在老年患者中应用的有效性和安全性提供了有力循证支持。

　　此外，多项大规模随机对照临床试验的老年亚组分析也一致支持，普伐他汀用于老年患者明确获益。LIPID研究发现，普伐他汀治疗可降低冠心病患者心血管死亡率和全因死亡率，而且与年轻亚组（31~64岁）患者相比，老年亚组（65岁以上）患者的获益更大。针对亚洲人群心血管一级预防的MEGA研究中，年龄亚组分析表明，普伐他汀显著降低高龄女性的心血管风险53%，相较于年轻女性的30%获益更明显。CARE研究高龄亚组分析也表明，与安慰剂相比普伐他汀显著降低≥65岁老年患者的冠状动脉事件发生率32%（P=0.001）。PATE研究在60岁以上高胆固醇血症患者中比较低剂量与标准剂量普伐他汀治疗的效果，结果发现两种剂量普伐他汀均可降低老年患者的心血管事件风险，但标准剂量普伐他汀较低剂量更有效。综上所述，普伐他汀具有唯一针对老年患者的获益证据，且多项老年患者亚组分析均证实其在老年患者明确获益。

　　3实践同行：探索适合老年患者的他汀治疗策略

　　鉴于老年患者身体状况的特殊性，叶平教授指出应谨慎平衡他汀治疗的风险与获益，选择最适合老年患者的治疗方案。关于老年患者应用他汀的剂量，2013年ACC/AHA血脂治疗指南明确推荐75岁以上患者应使用中等强度、而非强化他汀治疗。SAGE研究证明，在老年稳定性冠心病患者中，普伐他汀40 mg中等强度剂量与阿托伐他汀80 mg强化治疗对心肌缺血持续时间的减少效果相似，但安全性差异很大，中等强度他汀引起的肝酶升高比例显著低于高强度他汀（0.2% vs. 4.3%，P<0.001）。因此，无论从疗效还是安全性角度，中等强度他汀都是老年患者的优选剂量方案。

　　2013年ACC/AHA血脂治疗指南还指出，老年患者在选择他汀类药物时应基于风险获益、不良反应、药物相互作用等重要因素。近年来，关于高强度他汀的一系列安全性问题备受关注，成为影响临床医生处方和患者依从性的关键所在。普伐他汀的安全性已获得里程碑式循证研究的验证， WOSCOPS、CARE、LIPID和PROSPER四大临床研究均证实，普伐他汀治疗组或安慰剂组患者之间在丙氨酸转氨酶、肌酸激酶水平以及肌炎或肌痛等方面发生率无显著性差异。另外，有证据表明，与其他他汀相比，普伐他汀的肌病不良事件最少，新发糖尿病风险也较低。普伐他汀良好的安全性为其在老年患者中的应用提供了重要保障。

　　老年患者常合并多种用药，药物相互作用是他汀类药物使用受限的一个重要原因。2013年国际动脉粥样硬化学会（IAS）全球血脂异常诊治建议特别提醒，老年患者经常同时接受多种药物治疗，必须牢记药物的相互作用。普伐他汀不经过CYP450代谢，因而可最大程度避免药物相互作用。Bravo等研究发现，不同他汀发生药物相互作用的风险存在差异，辛伐他汀为12.1%，阿托伐他汀为10.0%，氟伐他汀为3.8%，而普伐他汀与其他药物发生相互作用的比例仅0.3%，远低于其他他汀类药物（图4）。

　　此外，老年患者多伴发肝病、肾病、糖尿病等常见慢性疾病，普伐他汀在合并多种疾病患者中的有效性和安全性也已得到众多临床试验的循证支持。MEGA研究亚组分析结果表明，普伐他汀能显著降低中度慢性肾病患者的心血管风险，同时对肾功能也具有利作用，可显著增加估算的肾小球滤过率（eGFR）。Yoshida等研究发现，造影前普伐他汀治疗可预防老年肾功能不全患者发生对比剂肾病（CIN），接受或未接受普伐他汀治疗的患者CIN发生率分别为22.2%和47.1%（P=0.04）。对于合并糖尿病的患者，LIPID研究亚组分析证实普伐他汀可降低糖尿病、空腹血糖受损患者的卒中风险。对WOSCOPS、CARE和LIPID三项研究的合并分析表明，对慢性肾病伴糖尿病患者，普伐他汀亦能显著降低心血管事件风险。

　　叶教授最后总结，循证是保证老年血脂异常患者用药疗效及安全的保障，而实践是检验真理的唯一标准。普伐他汀应用于老年患者的获益经多项循证研究证实，其在临床应用中能平衡风险与获益，与其他他汀相比不良反应少，药物间相互作用少，是适合中国老年患者的他汀治疗方案。

　　结语

　　中国血脂异常患者具有自己独特的国情特点，探索适合中国患者的他汀治疗方案势在必行。全面权衡风险与效益，中国患者更适合标准剂量而非强化他汀治疗。无论是针对亚洲人群，还是老年人群的有力循证均证实，中等强度普伐他汀即可带来明确获益，且不良反应少，安全性和依从性高，是符合中国人群调脂需求的理想选择。