GWAS揭示的仅是冰山一角
朱鼎良 上海市高血压研究所

　　2007-2009年发表的与血压或高血压有关的GWAS论文有12篇， GWAS发现的基因变异对血压的影响很小，单个风险等位基因使收缩压平均升高1mmHg，使舒张压升高0.5mmHg。血压或高血压病的遗传度在30~50%左右，但这十多个位点的共同作用只能解释人群中约1%的血压差异。因而，GWAS只是揭开了血压和高血压相关基因的冰山一角，更多的相关基因有待识别。
　　对于身高、体重指数等性状，GWAS存在同样问题。如身高的遗传度高达90%，但GWAS发现的20个相关位点的共同作用只能解释人群中约3%的身高差异。为何GWAS只能揭开基因全貌的冰山一角？常见变异-常见疾病（common variant/common disease）假说认为，常见的复杂性状疾病涉及多个常见基因变异，其中每个基因变异对疾病性状的影响微弱。GWAS采用的芯片只能检测频率较高（MAF>5%）的常见基因变异，不能检测低频的基因变异。因此GWAS研究结果表明，常见变异-常见疾病假说不完全适用于常见复杂性状疾病。低频的少见变异(rare variant)对性状的作用可能大于常见变异的作用，多个少见变异共同作用同样可导致常见疾病。检测少见变异需要采用新一代的测序技术，通过基因重排序(resequencing)发现低频的基因变异。
　　高血压基因研究的今后走向可能有：（1）建立国际性或地区性协作组，对GWAS研究结果进行meta分析。扩大样本量可以提高GWAS的统计功效， 可能发掘出一些频率相对较低的常见变异；（2）目前高血压GWAS主要集中在欧美白人，需要黑人和亚洲人群的资料；（3）对GWAS已发现的相关基因变异开展功能研究；（4）开展少见变异的关联研究。

多因素疾病病因研究的思考
王继光 上海交通大学医学院附属瑞金医院

　　GWAS作为一种较新的遗传学研究方法已经有十余年的历史了，主要用于有遗传倾向的多因素疾病的病因学研究。由于基因分型能力有限，早期的此类研究多选择基因组中数百或上千个微卫星标记，根据财力大小，对数百甚至数千名所谓的“病例”和“正常对照”进行分型，寻找可能与疾病有关的染色体片段。尽管非常昂贵，这类研究还是进行了很多，仅在血压研究领域，全球范围内，公开发表的独立研究报告就有30多项，可能还有很多从未公开发表。多数研究都有一些位点达到了统计学显著水平，但遗憾的是，并未能在此基础上进一步找到任何与血压调节或高血压发病有关的基因或基因变异。
　　
　　近年来，随着基因分型能力和计算分析能力的大幅度提高，在进行此类研究时，已改为选择数万、数百万或更多SNP变异位点，对数百、数千、甚至数万“病例”和“正常对照”进行分型，寻找可能与疾病有关的基因变异位点。截至目前，在血压领域，已经有十余项研究报告发表。结果和微卫星标记时期的此类研究十分相似，也发现了一些统计学显著的位点，但同样遗憾的是，这些位点所影响的血压大多不到1 mm Hg，所解释的血压变异也在1个百分点以下。因此，可以预期，这些研究对阐明多因素疾病的病因与发病学不会有太大帮助。
　　
　　遗传学研究不能撇开历史，相反应利用先进的基因组学方法在病理生理学的基础上进行深入研究，并进一步丰富病理生理学的内涵。比如，使用传统的病例生理性手段，许多蛋白质如受体的研究工作十分困难，但使用基因标记则有许多优势，基因高度稳定，通常一生不变；基因分型简易而准确；基因变异所带来的功能差异往往是长期的。
　　
　　建立在基因结构变异基础上的遗传学研究方兴未艾。也许在技术本身不再“fashionable”时，我们才会不再热衷于“高技术、大工程”，而更多思考问题，讨论问题，多因素疾病的病因学研究也才能大放异彩。对高血压等多因素疾病而言，关键是要首先要建立准确的表型，特别是前瞻性变化的表型。