PCSK9抑制剂的治疗手段包括单克隆抗体类（monoclonal antibodies）、RNA干扰（RNA interference）和反义治疗（antisense therapy）。单克隆抗体类研制方面有以下特点：至今无严重不良事件的迹象；单药应用或与他汀类药物联合应用LDL-C降低50%～75%；2～4周间隔皮下注射可有效降低LDL-C。PCSK9单克隆抗体对心血管事件影响的临床研究目前在进行中。

　　2胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）抑制剂

　　CETP是一种疏水性糖蛋白，催化血浆酯蛋白间非极性脂质的交换和平衡， CETP能把胆固醇酯从不会导致动脉粥样硬化的HDL片段转运到可导致动脉粥样硬化的VLDL-LDL片段。而CETP抑制剂既可增加HDL-C的水平也可降低LDL-C水平。哥本哈根心脏研究发现，有两个常见的CETP基因多态性导致CETP活性降低，与缺血性心脏病、心肌梗死、缺血性脑血管病和缺血性发作风险显著降低相关，CETP抑制剂相应具有抗动脉粥样硬化作用，无不良反应。因此，开发CETP抑制剂作为降低心血管疾病风险的药物非常迫切。

　　托塞曲匹（Torcetrapib）是CETP抑制剂的代表性药物，它显著升高HDL-C水平和降低LDL-C水平甚至超过阿托伐他汀（atorvastatin）。但ILLUSTRATE研究显示，torcetrapib 并不能减缓冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块的进展；ILLUMINATE研究则发现，联合torcetrapib+阿托伐他汀组虽然比阿托伐他汀单用组升高HDL-C达72.1%，降低LDL-C达24.9%，但联用组死亡率或病死率明显高于单用组，且出现收缩压升高，血钾降低，血钠、碳酸氢盐和醛固酮升高等不良反应。此试验中托塞曲匹的不良反应原因可能为：抑制CETP具有促动脉粥样硬化效应；抑制CETP产生功能失调的HDL；托塞曲匹具有与CETP无关的脱靶效应。

　　安塞曲匹（anacetrapib）和evacetrapib是新一代CETP抑制剂，较达塞曲匹疗效更明显，且没有托塞曲匹的脱靶效应。Cannon等进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验以评估冠状动脉心脏病或高风险性冠状动脉心脏病患者应用安塞曲匹的疗效和安全性。研究纳入1623例正在服用他汀类药物患者，其LDL-C水平达到指南推荐的标准，患者随机接受安塞曲匹100 mg/d或安慰剂治疗18个月。结果显示，24周时安塞曲匹组LDL-C水平从81 mg/dl降到45 mg/dl，而安慰剂组LDL-C水平从82 mg/dl降到77 mg/dl，安塞曲匹组较安慰剂组降低39.8%（P<0.001）。此外，安塞曲匹组HDL-C水平从41 mg/dl升高到101 mg/dl（见图2）。在主要安全指标上，治疗组与安慰剂组无显著差异，特别是未见出现托塞曲匹样血液化学及血压等不良反应。由此可见，使用安塞曲匹治疗对LDL-C和HDL-C改变疗效显著，在本研究的范围之内没有出现应用托塞曲匹所导致的心血管不良事件。

　　CETP抑制剂的治疗前景取决于CETP抑制剂安塞曲匹和evacetrapib的临床研究结果，由于有torcetrapib 的前车之鉴，安塞曲匹和evacetrapib若要获得批准，就必须进行时效研究（outcome research），以证明其不仅能调节胆固醇水平，还能减少心脏病事件和降低死亡率。目前安塞曲匹和evacetrapib分别预计将纳入30 000例和11 000例心脏病高风险发作或有其他严重心脏疾病的患者进行大型临床试验以观察其疗效和安全性。我们期待新的临床试验结果进一步证实新一代CETP抑制剂疗效及安全性。

　　总结

　　（1）他汀类药物是当前防治高胆固醇血症的首选药物，但是单用难以达标，调脂药物的联合应用可提高降脂疗效并降低不良反应，目前研究证实把依折麦布添加到他汀类药物治疗方案中能使患者降低LDL-C。探索更多合理的联合调脂方案将是未来调脂治疗的趋势。

　　（2）基础研究和临床试验结果表明，外源性干预措施抑制PCSK9活性后，可加速血浆低LDL清除，从而产生良好的降脂效果。PCSK9抑制剂很可能将是治疗血脂紊乱及相关心血管疾病的新一代药物。

　　（3）CETP抑制剂既升高HDL又降低LDL，从而使血脂得到双向调节。CETP抑制剂将是对冠状动脉粥样硬化最有治疗潜力的药物之一，新一代CETP抑制剂值得期待。

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